Long/Post Covid

Our comprehensive review of #LongCovid has just been publishedhttps://t.co/EgO7gtFvoe
Phenomenal work by @ahandvanish @LisaAMcCorkell @juliamv @NatureRevMicro pic.twitter.com/X78QqFr7WK

— Eric Topol (@EricTopol) January 13, 2023

Long COVID: wichtigste Ergebnisse, Mechanismen und Empfehlungen

Review, 2023
#Covis-19 #Herz #Lunge #Immunsystem #Pankreas #Neurologie #Multisystemerkrankung
Zusammenfassung
Die lange COVID ist eine oft schwächende Erkrankung, die bei mindestens 10 % der Infektionen mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) auftritt. Es wurden mehr als 200 Symptome identifiziert, die sich auf mehrere Organsysteme auswirken. Man schätzt, dass weltweit mindestens 65 Millionen Menschen an COVID erkrankt sind, wobei die Zahl der Fälle täglich steigt. Die biomedizinische Forschung hat erhebliche Fortschritte bei der Identifizierung verschiedener pathophysiologischer Veränderungen und Risikofaktoren sowie bei der Charakterisierung der Krankheit gemacht. Darüber hinaus haben Ähnlichkeiten mit anderen durch Viren ausgelösten Krankheiten wie der myalgischen Enzephalomyelitis/dem chronischen Müdigkeitssyndrom und dem posturalen orthostatischen Tachykardiesyndrom den Grundstein für die Forschung auf diesem Gebiet gelegt. In dieser Übersichtsarbeit untersuchen wir die aktuelle Literatur und beleuchten die wichtigsten Erkenntnisse, die Überschneidungen mit anderen Erkrankungen, den variablen Beginn der Symptome, die lange COVID-Zeit bei Kindern und die Auswirkungen von Impfungen. Obwohl diese Schlüsselerkenntnisse für das Verständnis der langen COVID entscheidend sind, sind die derzeitigen Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten unzureichend, und es müssen vorrangig klinische Studien durchgeführt werden, die sich mit den wichtigsten Hypothesen befassen. Um die Forschung über lange COVID zu stärken, müssen künftige Studien zudem Verzerrungen und Probleme bei SARS-CoV-2-Tests berücksichtigen, auf der Forschung über das Auftreten von Viren aufbauen, marginalisierte Bevölkerungsgruppen einbeziehen und Patienten während des gesamten Forschungsprozesses sinnvoll einbeziehen.

Fazit
Long COVID ist eine multisystemische Krankheit, die ME/CFS, Dysautonomie, Auswirkungen auf mehrere Organsysteme sowie Gefäß- und Gerinnungsstörungen umfasst. Sie hat bereits Millionen von Menschen auf der ganzen Welt geschwächt, und die Zahl der Betroffenen nimmt weiter zu. Auf der Grundlage von mehr als zwei Jahren Forschung über lange COVID und jahrzehntelanger Forschung über Krankheiten wie ME/CFS kann ein erheblicher Anteil der Menschen mit langer COVID lebenslange Behinderungen haben, wenn keine Maßnahmen ergriffen werden. Die Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten sind derzeit unzureichend, und es werden dringend zahlreiche klinische Studien benötigt, um Behandlungen rigoros zu testen, die sich mit den vermuteten zugrunde liegenden biologischen Mechanismen befassen, darunter virale Persistenz, Neuroinflammation, übermäßige Blutgerinnung und Autoimmunität.

Davis, H.E., McCorkell, L., Vogel, J.M. et al. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat Rev Microbiol 21, 133–146 (2023). https://doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2

Veränderte mitochondriale Atmung in peripheren mononukleären Blutzellen bei postakuten Folgen einer SARS-CoV-2-Infektion

Studie, 2024
#COVID #Long COVID #Mitochondrien #PASC
Zusammenfassung
Die mitochondriale Atmung peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC) wurde ex vivo beiTeilnehmern ohne COVID-Vorgeschichte (n = 19), mit COVID-Vorgeschichte und vollständiger Genesung (n = 20) und mit PASC (n = 20) gemessen. Die mittlere mitochondriale Basalatmung, die ATP-gebundene Atmung, die maximale Atmung, die Reserveatmungskapazität, die ATP-gebundene Atmung und die nicht-mitochondriale Atmung waren bei COVID + PASC+ am höchsten (p ≤ 0,04). Jede Einheit, um die die nicht-mitochondriale Atmung, die ATP-gebundene Atmung, die Basalatmung, die Reserveatmungskapazität und die Maximalatmung zunahmen, erhöhte die vorhergesagte Wahrscheinlichkeit für PASC zwischen 1 % und 6 %. Eine mitochondriale Dysfunktion in PBMCs könnte zur Ätiologie von PASC beitragen.

Fazit
Unseres Wissens ist dies die erste Ex-vivo-Studie, die die Auswirkungen der mitochondrialen Funktion bewertet und eine veränderte Funktion in PBMCs bei PASC nachweist.Wir kommen zu dem Schluss, dass die mittlere Basalatmung, die ATP-gebundene Atmung, die maximale Atmung, die freie Atmungskapazität, das Protonenleck und die nicht-mitochondriale Atmung bei PASC PBMC am höchsten sind.Im Vergleich zu COVID + ohne PASC war der Anteil der Atmung, der mit der ATP-verknüpften Atmung verbunden war, bei PASC signifikant höher. Erhöhungen der Basalatmung, der ATP-gebundenen Atmung, der maximalen Atmung, der freien Atmungskapazität und der nicht-mitochondrialen Atmung waren mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von PASC verbunden. Die Glykolyse, gemessen durch ECAR, unterschied sich nicht zwischen den Teilnehmern. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Energiebedarf von PBMC mit PASC höher ist als bei COVID + ohne PASC und COVID- PBMC.
Die mitochondriale Dysfunktion wurde bei der akuten SARS-CoV-2-Infektion eingehend untersucht. (Romão et al., 2022, Gibellini et al., 2020, Ajaz et al., 2021, De la Cruz-Enríquez et al., 2021) Diese Funktionsstörung ist zum Teil auf die umfassende virale Ausrichtung auf Mitochondrien und mitochondriale Proteine zurückzuführen. Dieses Targeting erfolgt über nsp5 (induziert den Abbau des mitochondrialen antiviralen Signalproteins (MAVS)),(Liu et al., 2021) ORF9b (zielt auf TOMM70),(Gordon et al., 2020) ORF10 (induziert Mitophagie),(Li et al., 2022) und N (verhindert die MAVS-Aggregation).Darüber hinaus werden virale ssRNA und dsRNA in einer Zelle durch Toll-like-Rezeptoren bzw. RIG-I-like-Rezeptoren (RLR) erkannt.Die Aktivierung der RLR wirkt über MAVS, um Interferon-Signale vom Typ I und III auszulösen, die den JAK/STAT-Signalweg auf autokrine und parakrine Weise aktivieren. (Kim und Shin, 2021) Ein anhaltendes Reservoir der oben genannten SARS-CoV-2-Antigene könnte sowohl für die vorliegenden Ergebnisse als auch für den Entzündungszustand von PASC verantwortlich sein.

Diese Befunde legen die Hypothese einer Zunahme der relativen Anzahl oder Aktivität zirkulierender Monozyten bei PASC nahe, da Monozyten über die größte Anzahl von Mitochondrien verfügen und ihren Stoffwechsel als Reaktion auf eine Stimulation zur Unterstützung von Entzündungsreaktionen umprogrammieren.
Dieses Targeting erfolgt über nsp5 (induziert den Abbau von m(Tolstik et al., 2022) Es hat sich gezeigt, dass die Exposition von PBMCs gegenüber SARS-CoV-2 zum Nachweis viraler RNA führt, insbesondere in Monozyten, was zu einer Monozyten-akzentuierten, JAK/STAT-abhängigen angeborenen Immunantwort führt. (Kazmierski et al., 2022) Darüber hinaus zirkulieren SARS-CoV-2-Antigene, insbesondere das Spike-Protein in voller Länge, im Plasma von PASC-Teilnehmern bis zu 12 Monate nach der Infektion. (Swank et al., 2022) Diese zirkulierenden Antigene könnten Monozyten dazu anregen, einen allgegenwärtigen Entzündungszustand zu erzeugen, der eine erhöhte ATP-gebundene Atmung erfordert und zu den Symptomen von PASC führt. Wir konnten jedoch keine erhöhte Entzündung, Darmdurchlässigkeit oder Monozytenaktivierungsmarker bei PASC systemisch im Plasma oder Serum beobachten(ergänzende Tabelle 1).Zur Klärung dieses Befundes sind weitere Studien speziell zu den Monozyten erforderlich.
Darüber hinaus könnten unsere Ergebnisse, dass Mitochondrien in PASC PBMC einen erhöhten Sauerstoffverbrauch aufweisen, die Entdeckungen von Milchsäureübersäuerung und beeinträchtigter Fettsäureoxidation bei PASC-Personen während körperlicher Aktivität erklären (de Boer et al., 2022, Guntur et al., 2022).
Denn der erhöhte Sauerstoffverbrauch im Blut würde die für die Muskeln verfügbare Sauerstoffmenge verringern. Diese anaerobe Umgebung würde die muskuläre Glykolyse erhöhen, mehr Milchsäure produzieren und den mitochondrienabhängigen Lipidkatabolismus beeinträchtigen. Es stellt sich also die Frage, woher die zirkulierenden Antigene stammen. (gekürzt)

Sahera Dirajlal-Fargo, David P Maison, Jared C Durieux, Anastasia Andrukhiv, Nicholas Funderburg, Kate Ailstock, Mariana Gerschenson, Grace A Mccomsey,
Altered mitochondrial respiration in peripheral blood mononuclear cells of post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection, Mitochondrion, Volume 75, 2024, 101849,
ISSN 1567-7249, https://doi.org/10.1016/j.mito.2024.101849.

Klinische Bewertung der Endothelfunktion bei rekonvaleszenten COVID-19-Patienten: eine Meta-Analyse mit Meta-Regressionen

Meta Analyse, 2022
#Rehabilitation #Bewegung #Behinderung #endotheliale Dysfunktion #Long COVID #Post-akutes COVID-19-Syndrom
Zusammenfassung
Es wird vermutet, dass Endotheldysfunktion eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) und ihrer postakuten Folgeerscheinungen spielt. Die flussvermittelte Dilatation (FMD) ist als genaue klinische Methode zur Beurteilung der Endothelfunktion anerkannt. Daher haben wir eine Meta-Analyse der Studien durchgeführt, in denen die MKS bei rekonvaleszenten COVID-19-Patienten und Kontrollpersonen ohne COVID-19-Vorgeschichte untersucht wurde. 
Es wurde eine systematische Literatursuche in den wichtigsten wissenschaftlichen Datenbanken gemäß den PRISMA-Richtlinien (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) durchgeführt. Unter Verwendung der Methode der zufälligen Effekte wurden die Unterschiede zwischen Fällen und Kontrollen als mittlere Differenz (MD) mit 95 % Konfidenzintervallen (95 % CI) angegeben. Das Protokoll wurde bei PROSPERO unter der Referenznummer CRD42021289684 registriert.

Fazit
Unterstützt durch eine Reihe von Sensitivitäts- und Subgruppenanalysen deuten die Ergebnisse dieser Metaanalyse darauf hin, dass rekonvaleszente COVID-19-Patienten eine beeinträchtigte Endothelfunktion haben könnten, die sich in niedrigeren FMD-Werten im Vergleich zu den Kontrollen ausdrückt. Eine signifikante 
Ein signifikanter Unterschied zwischen Fällen und Kontrollen wurde festgestellt, wenn nur die Studien analysiert wurden, die speziell Teilnehmer ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren oder eine Vorgeschichte von KHK einschlossen. Auch bei der getrennten Betrachtung von Studien, bei denen die Teilnehmer innerhalb oder nach 3 Monaten nach der Infektion eingeschrieben wurden, bestätigten sich die Ergebnisse sowohl bei der kurz- als auch bei der langfristigen Nachbeobachtung. Schließlich zeigten Regressionsmodelle, dass eine zunehmende Prävalenz von PASC mit einem größeren Unterschied in der MKS zwischen Fällen und Kontrollen verbunden sein kann.
Insgesamt bestätigen und erweitern diese Ergebnisse die wachsende Zahl wissenschaftlicher Belege für die potenzielle Rolle der endothelialen Dysfunktion als zentraler pathogener Mechanismus von COVID-19 und seinen postakuten Folgeerscheinungen [11,38,39]. Es ist inzwischen bekannt, dass eine Reihe von klinischen Restmanifestationen über 4 Wochen nach Symptombeginn bestehen bleiben können, selbst bei Patienten mit nur leichter oder mittelschwerer Erkrankung [5], was die Notwendigkeit einer multidisziplinären Nachsorge und personalisierter Rehabilitationsprogramme nahelegt [40,41]. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse kam zu dem Schluss, dass die fünf häufigsten Symptome bis zu 110 Tage nach der Genesung Müdigkeit, Kopfschmerzen, Aufmerksamkeitsstörungen, Haarausfall und Atemnot sind [42]. Am wichtigsten ist, dass bei der Nachbeobachtung nach einem Jahr immer noch Restläsionen in der Computertomographie (CT) zu beobachten waren, die mit einer Beeinträchtigung der funktionellen Parameter und des Lungenvolumens korrelierten [43]. Erfreulicherweise wurde eine kontinuierliche Verbesserung des belüfteten Parenchyms und fibrotischer CT-Veränderungen auch nach 12 [43] und 18 Monaten [44] dokumentiert. Die jüngsten epidemiologischen Daten über ein erhöhtes Risiko arterieller und venöser thrombotischer Ereignisse bis zu 12 Monate nach der Genesung, selbst bei nicht hos- pitalisierten Patienten [6], untermauern jedoch die dringende Notwendigkeit, die mutmaßlichen Mechanismen solcher poly- morphischen Spätmanifestationen von COVID-19 zu klären [12].
In diesem Zusammenhang wurden mehrere Mechanismen vermutet, die bei der Entstehung von PASC und langfristigen thrombotischen Komplikationen eine Rolle spielen, darunter Immunaktivierung [45], persistierende SARS-CoV-2-Infektion [46], Reaktivierung latenter Viren [47], anhaltende Entzündung [48] und intensive kardiopulmonale Dekonditionierung [49]. Schon in den ersten Stadien der Pandemie schien jedoch klar zu sein, dass COVID-19 letztlich eine Endothelerkrankung sein könnte [39]. Varga et al. waren unter den ersten, die eine histo- pathologische Analyse von Autopsieproben durchführten und das Vorhandensein von SARS-CoV-2 in den Endothelzellen der Lunge mit mikrovaskulärer lymphozytärer Endotheliitis nachwiesen [50], was später von anderen Autoren nicht nur in der Lunge, sondern auch im Herzen, in den Nieren, in der Haut und sogar im Fortpflanzungssystem bestätigt wurde [51,52]. Durch die direkte Infektion von Endothelzellen wurde eine virusinduzierte Herabregulierung des Angiotensin-Converting-Enzyms 2 (ACE2) vorgeschlagen, die auf die Endozytose des Enzyms zusammen mit den Viruspartikeln und auf die Hochregulierung von A-Disintegrin und Metalloproteinase 17 (ADAM17) zurückzuführen ist, die für den proteolytischen Abbau von ACE2 DELEGIERT WIRD [53,54]. ACE2 ist nicht nur das Einfallstor für SARS-CoV-2 in menschliche Zellen, sondern auch das wichtigste Angiotensin-II-abbauende Enzym, das seine gerinnungsfördernde, entzündungsfördernde und prooxidative Wirkung über den Angiotensinrezeptor Typ 1 (AT1) ausübt [30]. Abgesehen von der direkten zytopathischen Wirkung des Virus auf Endothelzellen, die kürzlich in Frage gestellt wurde [55], hat sich gezeigt, dass von aktivierten Leukozyten produzierte Entzündungszytokine in der Lage sind, spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche von Endothelzellen zu stimulieren [11]. Unter den entzündlichen Zytokinen wirkt Interleukin-6 (IL6) hauptsächlich über die Aktivierung von Januskinase/Signalüberträger und Aktivator der Transkription (JAK/STAT) [56], während die Transkriptionsaktivität des Tumornekrosefaktors-a (TNF-a) wesentlich vom Nuklearfaktor-jB (NF-jB) abhängt [57]. Entzündungszytokine wirken auf Endothelzellen, indem sie die Expression verschiedener Adhäsionsmoleküle und Gerinnungsfaktoren, einschließlich E-Selektin, P-Selektin, vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), erhöhen, wenn auch auf unterschiedlichen Wegen, Interzelluläres Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1), Von-Willebrand-Faktor (vWF) und Tissue-Faktor (TF) [58-60], während die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) reduziert und der oxidative Stress durch die Aktivierung von Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH)-Oxi- dase erhöht wird [11]. All dies führt zu einer verminderten Vasodilatation, Leukozytenadhäsion und -extravasation, Thrombozytenaktivierung, Verstärkung der primären Hämostase und Aktivierung des extrinsischen Gerinnungsweges [61,62]. Es ist umstritten, ob die oben genannten Mechanismen, die in der akuten Phase von COVID-19 gut untersucht wurden, Wochen oder Monate nach der Infektion fortbestehen können [11]. Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass eine anhaltende oder verbleibende Endotheliopathie den meisten der pleiotropen Manifestationen einer langen COVID-Infektion zugrunde liegen könnte [12, 63], wie z. B. kognitiver Abbau [64] und verminderte körperliche Leistungsfähigkeit [65]. Dementsprechend wurde nachgewiesen, dass endotheliale Dysfunktion, Hyperkoagulabilität und Entzündung noch bis zu einem Jahr nach der Genesung von COVID-19 nachweisbar sein können, was sich in erhöhten zirkulierenden Spiegeln von Endothelin-1, ICAM-1, IL6, vWF, D-Dimer und Gerinnungsfaktor VIII ausdrückt [66,67]. (gekürzt)

Pasquale Ambrosino, Stefano Sanduzzi Zamparelli, Marco Mosella, Roberto Formisano, Antonio Molino, Giorgio Alfredo Spedicato, Antimo Papa, Andrea Motta, Matteo Nicola DarioDi Minno & Mauro Maniscalco (2022) Clinical assessment of endothelial function in convalescent COVID-19 patients: a meta-analysis with meta-regressions, Annals of Medicine,54:1, 3233-3248, DOI: 10.1080/07853890.2022.2136403

Langfristige Symptomschwere und klinische Biomarker bei post-COVID-19/chronischem Müdigkeitssyndrom: Ergebnisse einer prospektiven Beobachtungskohorte

Studie, 2023
#Post-COVID-19-Syndrom #ChronischeMüdigkeit #MyalgischeEnzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom (ME-CFS) #PostexertionalesUnwohlsein (PEM) #Belastungsintoleranz #KanadischeKonsenskriterien #Handgriffstärke
Zusammenfassung
Das Post-COVID-19-Syndrom (PCS) ist durch ein breites Spektrum von Symptomen gekennzeichnet, vor allem durch Müdigkeit und Belastungsintoleranz. Während die Krankheitsverläufe in den ersten Monaten nach der Infektion gut beschrieben sind, bleiben die langfristigen gesundheitlichen Folgen für Patienten mit PCS mit behindernder Müdigkeit unklar.
Patienten mit PCS-ME/CFS berichteten über einen anhaltend hohen Schweregrad der meisten Symptome bis zu 20 Monate nach der Infektion, während sich bei Patienten mit PCS der Gesundheitszustand insgesamt verbesserte. Obwohl Müdigkeit und postexertionelles Unwohlsein (PEM), die Kennzeichen postinfektiöser Müdigkeitssyndrome, in beiden Gruppen weiterhin auftraten, waren sie bei PCS-ME/CFS stärker ausgeprägt. Die entzündlichen Biomarker nahmen in beiden Gruppen ab, nicht jedoch die antinukleären Antikörper. Eine niedrigere HGS zu Beginn der Erkrankung korrelierte mit der Persistenz der Symptome, insbesondere bei Patienten mit PCS-ME/CFS.

Fazit
Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass PCS über 20 Monate nach der Infektion hinaus bestehen kann und das gesamte Spektrum des postinfektiösen ME/CFS nach der Definition des CCC umfasst. Eine Unterklassifizierung von Patienten mit PCS auf der Grundlage des CCC kann bei der Behandlung und Überwachung von Patienten mit PCS-ME/CFS aufgrund ihrer anhaltend höheren Symptomschwere hilfreich sein.

Franziska Legler, Lil Meyer-Arndt, Lukas Mödl, Claudia Kedor, Helma Freitag, Elisa Stein, Uta Hoppmann, Rebekka Rust, Kirsten Wittke, Nadja Siebert, Janina Behrens, Andreas Thiel, Frank Konietschke, Friedemann Paul, Carmen Scheibenbogen, Judith Bellmann-Strobl, Long-term symptom severity and clinical biomarkers in post-COVID-19/chronic fatigue syndrome: results from a prospective observational cohort, eClinicalMedicine, Volume 63, 2023, 102146, ISSN 2589-5370, https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102146.

Strukturelle und funktionelle Beeinträchtigungen der Skelettmuskulatur bei Patienten mit postakuten Folgen einer SARS-CoV-2-Infektion

Studie, 2023
#longCOVID #Mitochondrien #oxidativerMuskelstoffwechsel #Muskelschwäche #Myopathie
Zusammenfassung
Nach einer akuten Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19) zeigte ein erheblicher Teil der Patienten über mehrere Monate hinweg Symptome und Folgeerscheinungen, nämlich das PASC-Syndrom (postakute Folgeerscheinungen von COVID-19). Die wichtigsten Phänomene sind Bewegungsunverträglichkeit, Muskelschwäche und Müdigkeit. Unser Ziel war es, die Physiopathologie der Belastungsintoleranz bei Patienten mit PASC-Syndrom durch strukturelle und funktionelle Analysen der Skelettmuskulatur zu untersuchen. Mindestens 3 Monate nach der Infektion besuchten nicht hospitalisierte Patienten mit PASC (n = 11, Alter: 54 ± 11 Jahre; PASC) und Patienten ohne Langzeitsymptome (n = 12, Alter: 49 ± 9 Jahre; CTRL) das Labor an vier nicht aufeinanderfolgenden Tagen. Spirometrie, Lungen-Diffusionskapazität und Lebensqualität wurden in Ruhe beurteilt. Es wurde ein kardiopulmonaler inkrementeller Belastungstest durchgeführt. Die Kinetik des Sauerstoffverbrauchs (V̇o2) wurde durch Übungen von mittlerer Intensität bestimmt. Die oxidative Kapazität (k) der Muskeln wurde mittels Nahinfrarotspektroskopie bestimmt. Die histochemische Analyse, der O2-Fluss (JO2) durch hochauflösende Respirometrie und die Quantifizierung der wichtigsten molekularen Marker der mitochondrialen Biogenese und Dynamik wurden an Biopsien des Vastus lateralis durchgeführt. Die Lungen- und Herzfunktionen lagen bei allen Patienten im normalen Bereich. (…)
IIn unserer Kohorte von Patienten mit PASC zeigte sich eine eingeschränkte Belastungstoleranz, die hauptsächlich auf „periphere“ Faktoren zurückzuführen ist. Bei den Biomarkern für die Funktion, den Inhalt und die Biogenese der Mitochondrien wurden erhebliche Beeinträchtigungen festgestellt. Das PASC-Syndrom scheint sich also negativ auf die Skelettmuskelfunktion auszuwirken, obwohl es sich bei der Krankheit um einen heterogenen Zustand handelt.

Fazit
Mehrere Monate nach einer milden akuten SARS-CoV-2-Infektion zeigt ein erheblicher Teil der Patienten anhaltende und oft schwächende Symptome und Folgeerscheinungen. Diese Patienten leiden unter einer eingeschränkten Lebensqualität, da sie aufgrund von Muskelschwäche und Müdigkeit nicht mehr Sport treiben können. In der vorliegenden Studie nahmen wir Patienten mit PASC auf, die während der akuten Phase der Infektion leichte Symptome aufwiesen und mehrere Monate nach der Genesung an Bewegungsunverträglichkeit und früher Müdigkeit litten. Diese Population wurde ausgewählt, um die Physiopathologie der Belastungsintoleranz zu untersuchen und gleichzeitig die Möglichkeit zu bieten, sich auf die strukturelle und funktionelle Analyse des oxidativen Muskelstoffwechsels zu konzentrieren. „Periphere“ Beeinträchtigungen auf der Ebene der Skelettmuskulatur, d. h. eine verringerte mitochondriale Funktion und das Vorhandensein von Markern für eine gestörte mitochondriale Biogenese, erwiesen sich als wichtige Determinanten von Belastungsintoleranz und Ermüdung. Im Gegensatz dazu schienen „zentrale“ Phänomene auf der Ebene der Atmung oder des Herzens weniger relevant zu sein. Obwohl das PASC-Syndrom eine komplexe Erkrankung ist, die eine heterogene Pathophysiologie aufweisen kann, wirkte sich die SARS-CoV-2-Infektion in unserer Probandenkohorte hauptsächlich auf die Skelettmuskelfunktion aus, was zu Belastungsintoleranz und Müdigkeit führte.

Marta Colosio, Lorenza Brocca, Marco F. Gatti, Marianna Neri, Emanuela Crea, Francesca Cadile, Monica Canepari, Maria Antonietta Pellegrino, Biagio Polla, Simone Porcelli, and Roberto BottinelliJournal of Applied Physiology 2023 135:4, 902-917 

Two very good, new #LongCovid reviews
—On the multi-system sequelaehttps://t.co/e3S80sDb7K
—On mechanisms of brain/neurologic involvement and potential treatment approacheshttps://t.co/e5TKzKaltW@LancetRespirMed pic.twitter.com/7vRcck7XSe

— Eric Topol (@EricTopol) July 24, 2023

Anhaltende Pathologie der Gerinnungsproteine bei Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) geht mit erhöhten Antiplasmin-Werten einher

Studie, 2021
#Antiplasmin #COVID-19 #Fibrin(ogen) #Long COVID/PASC #Mikroklümpchen #Proteomik #Serum-Amyloid A.

Zusammenfassung
Die durch das schwere akute respiratorische Syndrom verursachte Infektion mit dem Coronavirus 2 (SARS-Cov-2), der Ursache der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), ist durch akute klinische Pathologien gekennzeichnet, darunter verschiedene Koagulopathien, die mit Hyperkoagulation und Thrombozytenhyperaktivierung einhergehen können. Kürzlich wurde ein neuer COVID-19-Phänotyp bei Patienten festgestellt, nachdem sie sich scheinbar von den akuten COVID-19-Symptomen erholt hatten. Dieses neue Syndrom wird gemeinhin als Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) bezeichnet. Wir bezeichnen es hier als Long COVID/PASC. Nach der akuten Infektion treten bis zu sechs Monate (oder länger) anhaltende Symptome auf, bei denen COVID-19-Überlebende über wiederkehrende Müdigkeit oder Muskelschwäche, Atemnot, Schlafstörungen und Angstzustände oder Depressionen klagen. In Anbetracht der Tatsache, dass Blutgerinnsel Mikrokapillaren blockieren und dadurch den Sauerstoffaustausch hemmen können, untersuchen wir hier, ob die anhaltenden Symptome, die bei Personen mit langer COVID/PASC auftreten, auf das Vorhandensein persistierender zirkulierender Plasmamikroklumpen zurückzuführen sein könnten, die resistent gegen die Fibrinolyse sind.

Fazit
Gerinnungsstörungen sowohl bei akuter COVID-19-Infektion als auch bei langer COVID/PASC könnten von einer fortgesetzten gerinnungshemmenden Therapie zur Unterstützung der Funktion des fibrinolytischen Systems profitieren.

Pretorius E, Vlok M, Venter C, Bezuidenhout JA, Laubscher GJ, Steenkamp J, Kell DB. Persistent clotting protein pathology in Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) is accompanied by increased levels of antiplasmin. Cardiovasc Diabetol. 2021 Aug 23;20(1):172. doi: 10.1186/s12933-021-01359-7. PMID: 34425843; PMCID: PMC8381139.

Eine auf Multi-omics basierende entzündungshemmende Immunsignatur charakterisiert das Long-COVID-19-Syndrom

Artikel, 2023
#Immunsignatur #LongCovid
Zusammenfassung
Um die Pathophysiologie des langen COVID-19-Syndroms (LCS) zu untersuchen, führten wir eine explorative Studie mit Blutplasma von drei Gruppen durch: 1) gesunden geimpften Personen ohne SARS-CoV-2-Exposition; 2) asymptomatischen Patienten, die sich mindestens drei Monate nach der SARS-CoV-2-Infektion erholt hatten; 3) symptomatischen Patienten, die mindestens drei Monate nach der SARS-CoV-2-Infektion an einem chronischen Müdigkeitssyndrom oder ähnlichen Symptomen litten und hier als Patienten mit langem COVID-19-Syndrom (LCS) bezeichnet werden. Die Multiplex-Zytokin-Profilerstellung deutete auf leicht erhöhte proinflammatorische Zytokinwerte bei genesenen Personen im Gegensatz zu Patienten mit LCS hin. Die Plasmaproteomik zeigte, dass LCS-Patienten niedrige Konzentrationen von Akute-Phase-Proteinen und von Makrophagen stammenden sekretierten Proteinen aufweisen. Die Eikosadomik wies hohe Werte entzündungshemmender Oxylipine einschließlich Omega-3-Fettsäuren bei LCS nach, während die gezielte Erstellung von Stoffwechselprofilen hohe Werte der entzündungshemmenden Osmolyte Taurin und Hypaphorin, jedoch niedrige Aminosäure- und Triglyceridwerte sowie deregulierte Acylcarnitine ergab. Es wird ein Modell vorgestellt, bei dem alternativ polarisierte Makrophagen als Hauptverantwortliche für diese molekularen Veränderungen angesehen werden.

Fazit
Postakute Folgeerscheinungen einer SARS-CoV-2-Infektion (das so genannte long COVID-19-Syndrom) treten bei etwa 10 % der betroffenen Patienten auf und stellen somit eine ständig wachsende Belastung dar. Bislang ist die Pathophysiologie des LCS unbekannt und unterliegt spekulativen Hypothesen, wie z. B. einer anhaltenden chronischen Entzündung nach der Infektion.12 Angesichts dieses Informationsmangels haben wir uns für eine breit angelegte explorative Studie entschieden, in der wir das Proteom, Lipidom und Metabolom von Patienten mit LCS untersuchen. Als Kontrollgruppen rekrutierten wir Personen, die sich nach einer akuten COVID-19-Infektion vollständig erholt hatten, sowie gesunde Personen nach einer COVID-19-Impfung. Das Blutplasma dieser Gruppen wurde etwa drei Monate nach der Impfung oder der durch PCR bestätigten SARS-CoV-2-Infektion entnommen, um das Abklingen der Entzündung gezielt zu beurteilen. Diese Analysen ermöglichten es uns, LCS-spezifische molekulare Muster zu identifizieren, die auf mehrere unerwartete Prozesse der LCS-Pathophysiologie hinweisen.

Zahlreiche Studien haben eindeutig gezeigt, dass eine akute COVID-19-Infektion mit einer Hyperinflammation einhergeht. Daher wird allgemein angenommen, dass die LCS-Symptome auf ein Versagen bei der Beseitigung dieser Entzündungsaktivitäten zurückzuführen sind.12 Eine neuere Studie, in der Multi- und Einzelzell-Transkriptomik im Zusammenhang mit LCS eingesetzt wurde, deutet auf mehrere Risikofaktoren und eine spezifische Rolle von T-Zellen bei Patienten mit gastrointestinalen Komplikationen hin.
Hier haben wir uns auf Patienten mit LCS konzentriert, die über ein chronisches Müdigkeitssyndrom oder ähnliche Symptome berichten. Wir präsentieren Beweise, die auf systemische entzündungshemmende Bedingungen bei Patienten mit LCS nach der akuten Infektion mit SARS-CoV-2 hindeuten. Das Fehlen proinflammatorischer Aktivitäten und das Vorherrschen entzündungshemmender Mediatoren im Blutplasma wurde unabhängig voneinander auf der Ebene von Zytokinen, Akutphasenproteinen, Oxylipinen und Metaboliten bestätigt. Darüber hinaus wiesen Metabolomics-Analysen auf einen anhaltenden katabolen Stoffwechsel bei Patienten mit LCS hin, der möglicherweise für die charakteristischen chronischen Müdigkeitssymptome verantwortlich ist.
Von den nachgewiesenen Zytokinen, Chemokinen und löslichen Rezeptoren waren die drei Marker IL-18, löslicher TNF-RII und MCP-1/CCL2 in der LCS-Gruppe signifikant herunterreguliert. Alle drei Faktoren haben proinflammatorische Funktionen und spiegeln die Aktivierung und Kommunikation von T-Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen wider. Im Proteom wurde eine Herabregulierung der Akute-Phase-Proteine beobachtet, die zwischen der genesenen und der LCS-Gruppe am stärksten ausgeprägt war. Bemerkenswert ist, dass die SERPINA5-Spiegel in der LCS-Gruppe im Vergleich zur gesunden und zur genesenen Gruppe signifikant verringert waren. SERPINA5 ist ein Antagonist der Protease Furin, die für das Eindringen des Virus in menschliche Zellen unerlässlich ist.27 Es ist daher interessant zu spekulieren, dass SERPINA5 ein prädiktiver Biomarker sein könnte, der ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von LCS anzeigt. Darüber hinaus deuten die beobachteten Proteommuster auf eine unterschiedliche Monozyten-/Makrophagenpolarisierung und -aktivität zwischen der LCS- und der genesenen Gruppe hin, da die am stärksten herunterregulierten Proteine bei Patienten mit LCS von Makrophagen stammen oder die Makrophagenfunktion direkt beeinflussen (Abbildung 5). CD14 ist ein makrophagenspezifisches Membranprotein, das bei entzündlicher Aktivierung in das Plasma sezerniert wird.28 Eine Herabregulierung von CD14 könnte daher auf eine geringere M1-ähnliche Makrophagenreaktion bei Patienten mit LCS hinweisen. Angiogenin (ANG) ist ein angiogenes Protein, das auch als antibakterielles Protein beschrieben wird, das von Makrophagen sezerniert wird.29 Proteoglycan-4 (PRG4) wird hauptsächlich von Fibroblasten-ähnlichen Zellen exprimiert, dient aber als wichtiger Regulator von Entzündungen30 und wurde als wesentlicher Regulator der synovialen Makrophagenpolarisation und der entzündlichen Makrophagen-Gelenkinfiltration beschrieben.31 Biotinidase wurde als wesentlich für grundlegende Makrophagenfunktionen beschrieben.
Interessanterweise kann ein Biotinidase-Mangel für Hypotonie, Lethargie, kognitive Retardierung und Krampfanfälle32 verantwortlich sein, was unsere Beobachtungen mit dem Symptomenkomplex von Patienten mit LCS in Verbindung bringen könnte. Schließlich könnte auch das Vitamin-D-Bindungsprotein (GC), das im Plasma von Patienten mit LCS hochreguliert ist, an den Makrophagenfunktionen beteiligt sein, da es ein Vorläufer des so genannten makrophagenaktivierenden Signalfaktors ist.33 Darüber hinaus wurde unter den hochregulierten Proteinen in der LCS-Gruppe SERPINA1 als charakteristisch für die Makrophagenfunktion beschrieben.

Johannes J. Kovarik, Andrea Bileck, Gerhard Hagn, Samuel M. Meier-Menches, Tobias Frey, Anna Kaempf, Marlene Hollenstein, Tarik Shoumariyeh, Lukas Skos, Birgit Reiter, Marlene C. Gerner, Andreas Spannbauer, Ena Hasimbegovic, Doreen Schmidl, Gerhard Garhöfer, Mariann Gyöngyösi, Klaus G. Schmetterer, Christopher Gerner, A multi-omics based anti-inflammatory immune signature characterizes long COVID-19 syndrome, iScience, Volume 26, Issue 1, 2023, 105717, ISSN 2589-0042, https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.105717.

Zirkulierende anti-nukleare Autoantikörper bei COVID-19-Überlebenden sagen long COVID-Symptome voraus

Studie, 2023
#Autoantikörper #Entzündungen
Zusammenfassung
Bei Patienten mit schwerer Coronaviruserkrankung 2019 (COVID-19) wurde über Autoimmunität berichtet. Wir untersuchten, ob anti-nukleare/extrahierbare-nukleare Antikörper (ANAs/ENAs) bis zu einem Jahr nach der Infektion vorhanden waren und ob sie mit der Entwicklung klinisch relevanter post-akuter COVID-19-Symptome (PASC) in Verbindung standen.

Fazit
Anhaltend positive ANAs 12 Monate nach COVID sind mit anhaltenden Symptomen und Entzündungen (TNF-α) in einer Untergruppe von COVID-19-Überlebenden verbunden. Dieses Ergebnis zeigt, dass weitere Untersuchungen zur Rolle der Autoimmunität bei PASC erforderlich sind.

Kiho Son, Rameen Jamil, Abhiroop Chowdhury, Manan Mukherjee, Carmen Venegas, Kate Miyasaki, KaylaZhang, Zil Patel, Brittany Salter, Agnes Che Yan Yuen, Kevin Soon-Keen Lau, Braeden Cowbrough, Katherine Radford, Chynna Huang, Melanie Kjarsgaard, Anna Dvorkin-Gheva, James Smith, Quan-Zhen Li, Susan Waserman, Christopher J. Ryerson, Parameswaran Nair, Terence Ho, Narayanaswamy Balakrishnan, Ishac Nazy, Dawn M.E. Bowdish, Sarah Svenningsen, Chris Carlsten, Manali Mukherjee
European Respiratory Journal Jan 2023, 61 (1) 2200970; DOI: 10.1183/13993003.00970-2022

Ein Überblick über die Dynamik regulatorischer T-Zellen bei rekonvaleszenten COVID-19-Patienten – Auswirkungen auf Long COVID?

Studie 2022
#regulatory T cells (T reg) #COVID-19 #SARS-CoV-2 #Long Covid #immune system #adaptive immunity
Zusammenfassung
Die Genesung von der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) kann durch das Fortbestehen von Symptomen oder neu auftretende gesundheitliche Komplikationen beeinträchtigt werden, was allgemein als Long COVID bezeichnet wird. Bei einer Untergruppe von Patienten geht die Long-COVID mit Störungen des Immunsystems unbekannter Ätiologie einher, die mit beeinträchtigten immunregulatorischen Mechanismen zusammenhängen könnten.

Fazit
COVID-19 wird mit Störungen der Treg-Homöostase in Verbindung gebracht, auch wenn Berichte über genaue Veränderungen der Zellzahl umstritten bleiben. Die hier untersuchten Studien deuten darauf hin, dass die Dysregulation im Treg-Kompartiment mindestens mehrere Monate nach der Infektion andauern kann. Auch die Ergebnisse der drei in diese Übersichtsarbeit einbezogenen Studien sowie die zuvor postulierten Hypothesen zur Entwicklung von Long COVID deuten darauf hin, dass eine Treg-Dysregulation an der postakuten Persistenz der Symptome beteiligt sein könnte. Die methodische Heterogenität der eingeschlossenen Studien in Bezug auf die rekrutierten Probanden, die Phänotypisierungsstrategien und die Probenahme in verschiedenen Stadien der Genesung erschwert jedoch eine Abgrenzung der Faktoren, die für die Wiederherstellung der immunologischen Homöostase ausschlaggebend sind. Insgesamt wurde deutlich, dass trotz plausibler Zusammenhänge mit der Pathophysiologie von COVID-19 und den damit verbundenen Folgeerscheinungen den Tregs bis heute nur wenig wissenschaftliche Aufmerksamkeit geschenkt wurde, die über die Quantifizierung der Zellzahlen hinausgeht. Dementsprechend müssen verschiedene Aspekte, wie z. B. Veränderungen der Treg-Funktionalität, weiter untersucht werden. Andere Aspekte wie der Einfluss neuer Varianten, des Impfstatus und früherer Infektionen blieben in den einbezogenen Studien völlig unberücksichtigt und sollten bei künftigen Forschungsbemühungen berücksichtigt werden.

Haunhorst Simon, Bloch Wilhelm, Javelle Florian, Krüger Karsten, Baumgart Sabine, Drube Sebastian, Lemhöfer Christina, Reuken Philipp, Stallmach Andreas, Müller Michael, Zielinski Christina E., Pletz Mathias W., Gabriel Holger H. W., Puta Christian; A scoping review of regulatory T cell dynamics in convalescent COVID-19 patients – indications for their potential involvement in the development of Long COVID?, Frontiers in Immunology, 13, 2022, DOI=10.3389/fimmu.2022.1070994

Determinanten für das Auftreten und die Prognose des Post-COVID-19-Zustands: Eine prospektive 2-Jahres-Kohortenstudie

Preprint, 2023
#Heilung #COVID-19 #post-COVID-19 condition #long COVID-19
Zusammenfassung
Mindestens 5-10 % der Personen, die COVID-19 überleben, entwickeln die Post-COVID-19-Krankheit (PCC) oder „Long COVID“. Das klinische Erscheinungsbild der PCC ist heterogen, ihre Pathogenese wird gerade entschlüsselt, und es fehlen objektive, validierte Biomarker. Es ist nicht bekannt, ob es sich bei der PCC um eine einzelne Entität oder um ein heterogenes Syndrom mit überlappenden pathophysiologischen Grundlagen handelt. In einer groß angelegten Querschnittsuntersuchung identifizierte die RECOVER-Studie in den USA vier Gruppen von Patienten mit PCC, die nach ihren Symptomen eingeteilt wurden. Die langfristigen klinischen Auswirkungen der PCC sind nach wie vor unbekannt.

Fazit
Vorbestehende medizinische und sozioökonomische Faktoren sowie akute COVID-19-Symptome sagen die Entwicklung und Genesung von PCC voraus. Eine Genesung ist in den ersten zwei Jahren extrem selten, was eine große Herausforderung für die Gesundheitssysteme darstellt.

Mateu, Lourdes and Tebe, Cristian and Loste, Cora and Santos, José Ramón and Lladós, Gemma and López, Cristina and España-Cueto, Sergio and Toledo, Ruth and Font, Marta and Chamorro, Anna and Muñoz-López, Francisco and Nevot, Maria and Vallejo, Nuria and Teis, Albert and Puig, Jordi and Fumaz, Carmina Rodríguez and Muñoz-Moreno, José Antonio and Prats, Anna and Estany-Quera, Carla and Coll-Fernández, Roser and Herrero, Cristina and Casares, Patricia and Garcia, Anna and Paredes, Roger and Clotet, Bonaventura and Massanella, Marta, Determinants of the Onset and Prognosis of the Post-COVID-19 Condition: A 2-Year Prospective Cohort Study.
Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=4505315 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.4505315

Dysregulierte Autoantikörper, die auf vaso- und immunregulatorische Rezeptoren abzielen, korrelieren beim Post-COVID-Syndrom mit dem Schweregrad der Symptome

Studie, 2022
#Auto-Antikörper #COVID-19 #Post-COVID-Syndrom #ME/CFS #G-Protein-gekoppelter Rezeptor #autonomesNervensystem #Renin-Angiotensin-System

Zusammenfassung
Die meisten Patienten mit Post-COVID-Syndrom (PCS) weisen eine Fülle von Symptomen auf, ohne dass es eindeutige Anzeichen für eine Funktionsstörung der Organe gibt. Eine Untergruppe von ihnen erfüllt die diagnostischen Kriterien der myalgischen Enzephalomyelitis/des chronischen Erschöpfungssyndroms (ME/CFS). Der Schweregrad der ME/CFS-Symptome korreliert mit dem Gehalt an natürlichen regulatorischen Autoantikörpern (AAB), die gegen verschiedene G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) gerichtet sind. In dieser explorativen Studie analysierten wir die Serum-AAB-Spiegel gegen vaso- und immunregulatorische Rezeptoren, hauptsächlich GPCRs, bei 80 PCS-Patienten nach leichter bis mittelschwerer COVID-19, von denen 40 die diagnostischen Kriterien für ME/CFS erfüllten. Gesunde seronegative (n=38) und asymptomatische post-COVID-19-Kontrollen (n=40) wurden ebenfalls als Kontrollgruppen in die Studie einbezogen. Wir fanden niedrigere Werte für verschiedene AABs bei PCS im Vergleich zu mindestens einer Kontrollgruppe, begleitet von Veränderungen in den Korrelationen zwischen den AABs. Die Klassifizierung mittels Random Forest ergab, dass AABs, die auf ADRB2, STAB1 und ADRA2A abzielen, die stärksten Klassifikatoren (AABs, die Patienten nach Krankheitsverlauf stratifizieren) für die Ergebnisse nach COVID-19 sind. Mehrere AABs korrelierten mit dem Schweregrad der Symptome in den PCS-Gruppen. Bemerkenswert ist, dass der Schweregrad von Müdigkeit und vasomotorischen Symptomen bei PCS/ME/CFS-Patienten mit den ADRB2-AAB-Werten in Verbindung gebracht wurde. In unserer Studie wurden Dysregulationen von AAB gegen verschiedene Rezeptoren festgestellt, die am autonomen Nervensystem (ANS) sowie an der Vaso- und Immunregulation beteiligt sind, und ihre Korrelation mit dem Schweregrad der Symptome, was auf ihre Rolle bei der Pathogenese von PCS hinweist.

Fazit (gekürzt)
Hier fanden wir bei PCS-Patienten veränderte Spiegel von AABs, die gegen verschiedene Rezeptoren, hauptsächlich GPCRs, gerichtet sind und das ANS sowie vaskuläre und immunologische Prozesse regulieren (Abbildung 1C). Im Gegensatz zu unseren früheren Studien bei akutem COVID-19 mit einer Hochregulierung verschiedener AABs (17, 19, 64) wurde eine tiefgreifende Herabregulierung verschiedener AABs festgestellt, begleitet von Veränderungen der Korrelationen zwischen den AABs. Während die PCA-Ergebnisse unserer Studie eine teilweise Stratifikationsüberschneidung zwischen HC und PCHC sowie beiden PCS-Gruppen aufzeigten, ergab die Klassifizierung durch maschinelles Lernen, dass AABs gegen die ANS-verwandten Rezeptoren ADRA2A und ADRB2 sowie den Scavenger-Rezeptor STAB1 die wichtigsten Klassifikatoren für PCS sind. Schließlich fanden wir starke Korrelationen zwischen den AABs und mehrere Assoziationen von AABs mit Schlüsselsymptomen von PCS.

Indem sie als Liganden für ihre Zielrezeptoren wirken, können AABs gegen GPCRs die Rezeptorsignalgebung modulieren. In den meisten funktionellen Studien führt die Bindung von GPCR-AABs an ihre entsprechenden Rezeptoren zu einer agonistischen Stimulation (25, 65-70). Die erste Studie an PCS-Patienten zeigte agonistische Effekte von GPCR-AABs, wobei ADRA1-, AGTR1- und ADRB2-Ab die Schlagfrequenz von Kardiomyozyten neonataler Ratten in vitro stimulierten und EDNRA- und MAS1-Ab hemmten (23). AABs gegen GPCRs scheinen bei vielen Krankheiten dysreguliert zu sein und mit klinischen Symptomen in Verbindung zu stehen (24, 26, 29). Eine Dysregulation von GPCR-AABs kann entweder auf eine veränderte Funktion der AABs hinweisen, die zu einer veränderten Signalübertragung und/oder Expression des Zielrezeptors führt, oder eine homöostatische Reaktion auf eine Hoch- oder Herunterregulierung der entsprechenden Rezeptoren und Signalwege darstellen (26).

In unserer Studie wurden signifikant niedrigere Konzentrationen von zehn der 20 analysierten zirkulierenden AAB in PCS-Gruppen im Vergleich zu gesunden Kontrollgruppen festgestellt. Zu den AABs, die bei PCS/ME/CFS- oder PCS/nicht-ME/CFS-Patienten reduziert waren, gehörten AABs, die den Gefäßtonus regulieren (ADRA2A, ADRB2, BDKRB1, MAS1, CHRM5, CHRNA1, EDNRA, F2R/PAR-1), STAB1, das eine Rolle als Scavenger-Rezeptor spielt und die Angiogenese reguliert, sowie der entzündliche Chemokinrezeptor CXCR3. Mit Ausnahme von CHRM5-Ab wurden Unterschiede in den AAB-Spiegeln zwischen den Patientengruppen nur nach Anpassung für Alter, Geschlecht und Krankheitsdauer (Zeit nach der Infektion) gefunden, was darauf hindeutet, dass sich PCS-Patienten mit und ohne ME/CFS nur geringfügig in ihren AAB-Spiegeln unterscheiden.

Sotzny F, Filgueiras IS, Kedor C, Freitag H, Wittke K, Bauer S, Sepúlveda N, Mathias da Fonseca DL, Baiocchi GC, Marques AHC, Kim M, Lange T, Plaça DR, Luebber F, Paulus FM, De Vito R, Jurisica I, Schulze-Forster K, Paul F, Bellmann-Strobl J, Rust R, Hoppmann U, Shoenfeld Y, Riemekasten G, Heidecke H, Cabral-Marques O and Scheibenbogen C (2022) Dysregulated autoantibodies targeting vaso- and immunoregulatory receptors in Post COVID Syndrome correlate with symptom severity. Front. Immunol. 13:981532. doi: 10.3389/fimmu.2022.981532

Unterscheidungsmerkmale von Long COVID, die durch Immunprofilierung ermittelt wurden

Preprint, 2022
#biologischeUnterschiede #maschinelleLernmodelle #Pathogenese

Zusammenfassung
Eine SARS-CoV-2-Infektion kann nach einer akuten Erkrankung zu einer Konstellation anhaltender Folgeerscheinungen führen, die als postakute Folgeerscheinungen von COVID-19 (PASC) oder lange COVID1-3 bezeichnet werden. Personen, bei denen eine lange COVID diagnostiziert wurde, berichten häufig über anhaltende Müdigkeit, Unwohlsein nach der Anstrengung und eine Reihe von kognitiven und autonomen Störungen1-3; die grundlegenden biologischen Mechanismen, die für diese schwächenden Symptome verantwortlich sind, sind jedoch unklar. In dieser Studie wurden 215 Personen in eine explorative Querschnittsstudie aufgenommen, um eine multidimensionale Immunphänotypisierung in Verbindung mit maschinellen Lernmethoden durchzuführen, um immunologische Schlüsselmerkmale zu identifizieren, die Long COVID auszeichnen. Es wurden deutliche Unterschiede in spezifischen zirkulierenden Myelo- und Lymphozytenpopulationen im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollgruppen festgestellt sowie Hinweise auf erhöhte humorale Reaktionen gegen SARS-CoV-2 bei Teilnehmern mit langer COVID. Darüber hinaus wurde ein unerwarteter Anstieg der Antikörperreaktionen gegen virale Erreger, die nicht zu SARS-CoV-2 gehören, beobachtet, insbesondere gegen das Epstein-Barr-Virus. Die Analyse der zirkulierenden Immunmediatoren und verschiedener Hormone ergab ebenfalls deutliche Unterschiede, wobei der Cortisolspiegel bei Teilnehmern mit langer COVID im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollgruppen einheitlich niedriger war. Durch die Integration von Immunphänotypisierungsdaten in unvoreingenommene maschinelle Lernmodelle konnten signifikante Unterscheidungsmerkmale identifiziert werden, die für eine genaue Klassifizierung von Long COVID entscheidend sind, wobei ein niedrigerer Cortisolspiegel der wichtigste individuelle Prädiktor ist. Diese Ergebnisse werden dazu beitragen, weitere Studien zur Pathobiologie von Long COVID durchzuführen, und könnten die künftige Entwicklung objektiver Biomarker für Long COVID unterstützen.

Fazit
Zusammenfassend wurden signifikante biologische Unterschiede zwischen Teilnehmern mit langer COVID und demografisch und medizinisch angepassten Rekonvaleszenten- und gesunden Kontrollgruppen festgestellt, was die umfangreichen Berichte über anhaltende Symptome durch verschiedene Interessengruppen für Long COVID bestätigt. Unvoreingenommene maschinelle Lernmodelle identifizierten darüber hinaus sowohl mutmaßliche Biomarker für lange COVID als auch potenzielle Mediatoren der Pathogenese der langen COVID-Krankheit. Unsere Studie bietet eine Grundlage für zukünftige Untersuchungen der immunologischen Grundlagen, die der Entstehung von Long COVID zugrunde liegen.

Jon Klein, Jamie Wood, Jillian Jaycox, Peiwen Lu, Rahul M. Dhodapkar, Jeff R. Gehlhausen, Alexandra Tabachnikova, Laura Tabacof, Amyn A. Malik, Kathy Kamath, Kerrie Greene, Valter Silva Monteiro, Mario Peña-Hernandez, Tianyang Mao, Bornali Bhattacharjee, Takehiro Takahashi, Carolina Lucas, Julio Silva, Dayna Mccarthy, Erica Breyman, Jenna Tosto-Mancuso, Yile Dai, Emily Perotti, Koray Akduman, Tiffany J. Tzeng, Lan Xu, Inci Yildirim, Harlan M. Krumholz, John Shon, Ruslan Medzhitov, Saad B. Omer, David van Dijk, Aaron M. Ring, David Putrino, Akiko Iwasaki
doi: https://doi.org/10.1101/2022.08.09.22278592

Long Covid Infographic 🦠 1/2

I’ve made this summary of the latest Long Covid research (condensed for a phone screen) in an attempt to help inform and communicate the biological nature of this horrible condition.

PDF https://t.co/VTdbyWwDLq

Links to all research used below 👇 pic.twitter.com/tLYchDKnph

— Sam McIntyre (@SamMc413) July 13, 2022

Anhaltende kapillare Rarefizierung bei Long COVID-Syndrom

2022
#persistierendeKapillar-Rarefizierung #Schäden

Zusammenfassung
Jüngste Studien haben die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) als eine multisystemische Gefäßerkrankung herausgestellt. Bis zu 60 % der Patienten leiden an Langzeitfolgen und persistierenden Symptomen auch noch 6 Monate nach der Erstinfektion.

Fazit
Unsere aktuellen Daten deuten stark darauf hin, dass COVID-19 auch 18 Monate nach der Infektion eine persistierende Kapillar-Rarefizierung hinterlässt. Ob, in welchem Ausmaß und wann die beobachteten Schäden reversibel sind, bleibt unklar.

Osiaevi, I., Schulze, A., Evers, G. et al. Persistent capillary rarefication in long COVID syndrome. Angiogenesis (2022). https://doi.org/10.1007/s10456-022-09850-9

Major #LongCovid paper out today with 2 findings:

1) Mental health conditions after COVID returned to normal over time

2) Cognitive & neurological impacts did not. Risk of cognitive impairment, strokes, dementia, seizures persisted for at least 2 yearshttps://t.co/0YXmIeq5RD pic.twitter.com/M0WbDVFVRo

— Hannah Davis (@ahandvanish) August 17, 2022

Prävalenz von Symptomen, Komorbiditäten, Fibrin-Amyloid-Mikroklumpen und Thrombozytenpathologie bei Personen mit langer COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC)

2022
#TeamClots #Hyperaktivierung #Endotheliopathien

Zusammenfassung
Fibrin(ogen)amyloid-Mikroklumpen und Thrombozyten-Hyperaktivierung, die zuvor als neuer Befund bei südafrikanischen Patienten mit der Coronavirus-2019-Krankheit (COVID-19) und Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) gemeldet wurden, könnten eine geeignete Reihe von Schwerpunkten für die klinische Behandlung der Symptome von Long COVID/PASC bilden. In der Folge wurde ein Register für lange COVID/PASC als Online-Plattform eingerichtet, auf der Patienten die Symptome von langen COVID/PASC und frühere Komorbiditäten melden können.

Fazit
Fibrin-Amyloid-Mikroklumpen, die die Kapillaren blockieren und den O2-Transport zum Gewebe hemmen, sowie eine Hyperaktivierung der Blutplättchen bieten eine gute Erklärung für die Symptome der langen COVID/PASC. Die Beseitigung und Umkehrung dieser zugrundeliegenden Endotheliopathien stellt eine wichtige Behandlungsoption dar, die dringend kontrollierte klinische Studien zur Bestimmung der Wirksamkeit bei Patienten mit einer Vielzahl von Komorbiditäten erfordert, die sich auf die SARS-CoV-2-Infektion und den Schweregrad von COVID-19 auswirken. Wir schlagen vor, dass unser System zur Einstufung von Blutplättchen und Blutgerinnseln eine einfache und kosteneffektive Diagnosemethode für die frühzeitige Erkennung von langen COVID/PASC darstellt, die eine wichtige Determinante für eine wirksame Behandlung ist, einschließlich solcher, die sich auf die Verringerung der Blutgerinnselbelastung und die Hyperaktivierung von Blutplättchen konzentrieren.

Pretorius, E., Venter, C., Laubscher, G.J. et al. Prevalence of symptoms, comorbidities, fibrin amyloid microclots and platelet pathology in individuals with Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC). Cardiovasc Diabetol 21, 148 (2022). https://doi.org/10.1186/s12933-022-01579-5

Das #nichtgenesen -Team präsentiert stolz den fertigen Flyer. Wer drucken und verteilen mag, gern DM an uns! #LongCovid wir werden dich besiegen durch #lautwerden so dass uns hoffentlich bald die #Politik und @Karl_Lauterbach erhört und hilft 🙏 pic.twitter.com/H2VkWRYezl

— Sandra 👩🏻‍🔬👩🏻‍🏫 (@RSandra266) May 31, 2022

Fortbestehen von somatischen Symptomen nach COVID-19 in den Niederlanden: eine Beobachtungskohortenstudie

2022
#1von8 #somatischeSymptome #dringendesProblem

Zusammenfassung
Patienten berichten häufig über verschiedene Symptome nach der Genesung von akuter COVID-19. In früheren Studien zum Zustand nach COVID-19 wurden die Prävalenz und der Schweregrad dieser häufigen Symptome vor COVID-19 und in Bevölkerungsgruppen ohne SARS-CoV-2-Infektion nicht berücksichtigt. Unser Ziel war es, die Art, die Prävalenz und den Schweregrad von Langzeitsymptomen im Zusammenhang mit COVID-19 zu analysieren und dabei die vor der SARS-CoV-2-Infektion vorhandenen Symptome zu berücksichtigen und die Symptomdynamik in der Bevölkerung ohne Infektion zu kontrollieren.

Fazit
Diese Studie zeigt, dass das Post-COVID-19-Syndrom bei etwa einer von acht Personen mit COVID-19 in der Allgemeinbevölkerung auftreten kann. Zu den Kernsymptomen der Post-COVID-19-Erkrankung gehören Brustschmerzen, Atembeschwerden, ein Kloß im Hals, Schmerzen beim Atmen, schmerzende Muskeln, schwere Arme oder Beine, Ageusie oder Anosmie, abwechselndes Gefühl von Hitze und Kälte, Kribbeln in den Extremitäten und allgemeine Müdigkeit. Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die eine zuverlässige Bewertung der Prävalenz der Post-COVID-19-Beschwerden liefert, wobei einzelne Symptome, die vor der SARS-CoV-2-Infektion auftraten, sowie die Dynamik der Symptome, die von geschlechts- und altersgleichen Kontrollpersonen ohne Infektion im gleichen Zeitraum während der Pandemie berichtet wurden, korrigiert wurden. Diese korrigierte Prävalenz blieb nahezu unverändert, unabhängig davon, ob die Kernsymptome oder ein breiteres Spektrum von Symptomen als Definition für den Zustand nach der COVID-19-Infektion verwendet wurde. Bei Einbeziehung eines breiteren Spektrums von Symptomen verringerte sich jedoch das Verhältnis zwischen Patienten mit Symptomen, die auf eine SARS-CoV-2-Infektion zurückzuführen sind, und solchen mit nicht verwandten Symptomen. Ein größeres Wissen über die Art der Kernsymptome und die Prävalenz von Post-COVID-19-Zuständen in der Allgemeinbevölkerung stellt einen großen Fortschritt in unserer Fähigkeit dar, Studien zu konzipieren, die letztlich eine angemessene Reaktion des Gesundheitswesens auf die Langzeitfolgen von COVID-19 ermöglichen.
Die größten Stärken dieser Studie sind die große Stichprobengröße von COVID-19-positiven Teilnehmern, die in einer allgemeinen Bevölkerungskohorte identifiziert wurden, sowie die mehrfachen wiederholten Messungen der Symptomschwere bei den Teilnehmern. Dies ermöglichte die Berechnung des Schweregrads der Symptome vor COVID-19 bei jedem Teilnehmer. Darüber hinaus konnten wir den Symptomschweregrad der COVID-19-positiven Teilnehmer mit nach Geschlecht und Alter abgestimmten Kontrollen vergleichen, die im gleichen Zeitraum wie die Fälle gemessen wurden. Schließlich handelt es sich bei der SCL-90 SOM-Subskala um ein validiertes Instrument, das sich für die Bewertung von Symptomen in groß angelegten Kohortenstudien eignet. Die Hinzufügung anderer COVID-19-bezogener Symptome ermöglichte einen detaillierten Einblick in die Symptomdynamik der Teilnehmer.
Bevor die Ergebnisse interpretiert werden, sollten einige Einschränkungen dieser Studie berücksichtigt werden. Erstens können COVID-19-Fälle asymptomatisch sein und unerkannt bleiben.8 Daher könnte die Prävalenz von COVID-19 in dieser Studie unterschätzt worden sein. Zweitens wurden die untersuchten Symptome in die Lifelines-COVID-19-Kohortenstudie zu Beginn der Pandemie aufgenommen. Obwohl diese Symptome zu diesem Zeitpunkt als mit COVID-19 zusammenhängend betrachtet wurden, wurden später während der Pandemie andere Symptome wie kognitive Symptome (z. B. Gehirnnebel) und Unwohlsein nach der Anstrengung als potenziell relevant für eine Arbeitsdefinition des Zustands nach COVID-19 identifiziert.7 Drittens waren alle Teilnehmer der Lifelines COVID-19-Kohortenstudie 18 Jahre oder älter, so dass wir den Zustand nach COVID-19 bei Kindern nicht beurteilen konnten. Viertens war das genaue Datum der COVID-19-Diagnose nicht bekannt; daher haben wir das Datum des ersten Fragebogens, in dem eine COVID-19-Positivität angegeben wurde, als Datum der Diagnose verwendet. Dies könnte dazu geführt haben, dass die Zeit nach der COVID-19-Diagnose unterschätzt wurde. Da diese Studie in der nördlichen Region der Niederlande durchgeführt wurde, sind die Ergebnisse möglicherweise nicht auf andere Gebiete übertragbar.
In mehreren Studien wurde das Fortbestehen somatischer Symptome nach COVID-19 untersucht, wobei die Nachbeobachtungszeiträume zwischen 21 Tagen und 6 Monaten variierten.4, 19 Einige Studien umfassten Teilnehmer aus Selbsthilfegruppen nach COVID-19 oder überwiegend Patienten, die stationär behandelt wurden, was zu verzerrten Ergebnissen führte.20, 21 In einer systematischen Übersichtsarbeit wurden 11 Studien analysiert, die das Fortbestehen von Symptomen 90-180 Tage nach COVID-19 bei ambulanten Patienten untersuchten.19 Die Stichprobengrößen reichten von 59 bis 2915 Patienten mit COVID-19, und die Anzahl der untersuchten Symptome reichte von sechs bis 21. Das am häufigsten auftretende Symptom war Müdigkeit (11-42 % der Patienten), gefolgt von Dyspnoe (8-37 %), Muskelschmerzen (7-24 %) und Ageusie oder Anosmie (3-24 %). Thoraxschmerzen wurden bei 3-14 % der Patienten 90-180 Tage nach COVID-19 angegeben. Obwohl wir ähnliche Prävalenzraten für einige dieser Symptome fanden, zeigten wir auch, dass diese Raten niedriger waren, wenn die Symptomschwere der Patienten vor COVID-19 berücksichtigt wurde. Außerdem zeigten wir, dass die häufigsten Symptome nicht die ausgeprägtesten Symptome für den Zustand nach COVID-19 sind. Darüber hinaus enthielten viele Studien mit klinischen Kohorten keine angepasste Kontrollgruppe und waren daher nicht in der Lage, zwischen den Auswirkungen einer SARS-CoV-2-Infektion und denen der Pandemie auf die Symptome zu unterscheiden.12 Studien, die eine Kontrollgruppe einschlossen, konnten nicht zwischen Symptomen infolge einer SARS-CoV-2-Infektion und vorbestehenden Symptomen unterscheiden. Eine große Studie, die 106 578 Patienten mit COVID-19 und entsprechende Kontrollpersonen mit Influenza einschloss und die Persistenz von sieben somatischen Symptomen 90-180 Tage nach der Diagnose untersuchte, ergab, dass somatische Symptome wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und Müdigkeit bei Patienten mit COVID-19 häufiger auftraten als bei den Kontrollpersonen.22 Die Studie fand höhere Prävalenzraten für die meisten untersuchten somatischen Symptome als unsere Studie – beispielsweise traten Atembeschwerden bei 7-9 % der Patienten mit COVID-19 auf und Brustschmerzen bei 5-7 %. Muskelschmerzen waren das einzige Symptom, das weniger häufig angegeben wurde (1-5 % der Patienten). Der Unterschied in den beobachteten Prävalenzraten könnte darauf zurückzuführen sein, dass die frühere Studie nur Patienten mit COVID-19 einschloss, die wegen ihrer anhaltenden Symptome Hilfe bei einem Gesundheitsdienstleister suchten, und die Symptome der Patienten vor COVID-19 nicht berücksichtigte.
Darüber hinaus deutet eine französische Studie mit 1091 SARS-CoV-2-positiven Teilnehmern und 25 732 Kontrollpersonen darauf hin, dass der Glaube, mit SARS-CoV-2 infiziert zu sein, acht Wochen nach der SARS-CoV-2-Infektion stärker mit dem Schweregrad der Symptome zusammenhängt als die im Labor bestätigte COVID-19-Diagnose.23 Diese Schlussfolgerung ist potenziell stigmatisierend24 , und die Studie weist einige Einschränkungen auf. Erstens wurden serologische Tests zum Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion verwendet, doch könnten Patienten, die an einer Post-COVID-19-Infektion leiden, geringere Antikörperreaktionen aufweisen.25 Zweitens ist der Querschnittscharakter der Studie mit retrospektiven Bewertungen problematisch, da anhaltende körperliche Symptome die Erinnerung an frühere Erkrankungen und damit die Annahme, infiziert worden zu sein, beeinträchtigt haben könnten. Drittens könnte eine Beeinflussung durch andere Viren stattgefunden haben, die sowohl die Überzeugung, mit SARS-CoV-2 infiziert zu sein, als auch die anhaltenden Symptome verursacht haben könnten. In unserer Studie wurden diese Einschränkungen durch die Durchführung von Sensitivitätsanalysen, die sich auf Teilnehmer mit einer COVID-19-Diagnose auf der Grundlage eines positiven SARS-CoV-2-Tests beschränkten, und durch das prospektive Studiendesign überwunden. Dennoch kann unsere Studie keine endgültigen Informationen über die zugrundeliegenden Mechanismen liefern, die zu Symptomen nach COVID-19 führen. Daher sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um die Ursachen der post-COVID-19-bedingten Symptome zu untersuchen.
Soweit wir wissen, ist dies die erste Studie, die in der Lage ist, die anhaltenden Symptome zu identifizieren, die besonders mit der SARS-CoV-2-Infektion zusammenhängen, und wir haben diese Kernsymptome des Post-COVID-19-Zustands für eine empirisch basierte Arbeitsdefinition des Zustands verwendet. In Ermangelung geeigneter Kontrolldaten könnten die Falldefinitionen durch stark verbreitete Symptome verzerrt sein. In einem Delphi-Verfahren der WHO erstellten Experten eine Falldefinition, die Müdigkeit und Dyspnoe als die wichtigsten Symptome der Post-COVID-19-Erkrankung identifizierte (78 % des Gremiums stimmten zu, dass sie für die Falldefinition wichtig sind).26 Unsere empirischen Analysen zeigten, dass diese zu den Kernsymptomen gehörten, aber zu den ausgeprägtesten Symptomen gehörten auch Brustschmerzen und Ageusie oder Anosmie (von 55 % bzw. 57 % des Delphi-Gremiums als wichtig für die Falldefinition erachtet). Darüber hinaus wurde das Kribbeln in den Extremitäten nur von 39 % der Experten als wichtig erachtet, während 56 % Kopfschmerzen als wichtig für die Falldefinition ansahen. Unsere Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass das Kribbeln in den Extremitäten ein Kernsymptom ist, während Kopfschmerzen nicht mit der SARS-CoV-2-Infektion in Verbindung gebracht werden.
Diese Unterschiede zeigen deutlich, wie wichtig longitudinale Kohortenstudien in der Allgemeinbevölkerung mit Daten aus der Zeit vor der Infektion und mit Kontrollpersonen ohne Infektion sind, um das Ausmaß und den Umfang des Zustands nach COVID-19 zu untersuchen.
Obwohl bekannt ist, dass es bei anhaltenden somatischen Symptomen von COVID-19 geschlechtsspezifische Unterschiede gibt, ist dies unseres Wissens die erste Studie, die die Symptomdynamik sowohl vor als auch nach COVID-19 nach Geschlecht stratifiziert. Es zeigte sich, dass mehrere somatische Symptome – z. B. abwechselnd Hitze- und Kältegefühl, Kloß im Hals und allgemeine Müdigkeit – nach COVID-19 bei Frauen stärker ausgeprägt waren als bei Männern, verglichen mit den Kontrollpersonen. Untersuchungen haben gezeigt, dass Frauen über schwerere allgemeine somatische Symptome berichten als Männer und dass diese Symptome häufiger anhalten.27, 28, 29 Für dieses Phänomen wurden mehrere Erklärungen vorgeschlagen. Erstens geht man davon aus, dass Frauen im Vergleich zu Männern eine höhere Schmerzempfindlichkeit haben, was auf biologische Unterschiede zurückzuführen ist, die u. a. in den Geschlechtshormonen und dem Genotyp begründet sind.30 Zweitens nehmen Frauen Körperempfindungen möglicherweise besser wahr als Männer, so dass somatische Symptome bei Frauen leichter und früher wahrgenommen werden als bei Männern.29 Das weibliche Übergewicht beim Erleben von Symptomen ist jedoch nicht nur auf biologische (d. h. geschlechtsspezifische) Unterschiede zurückzuführen, sondern auch auf gesellschaftliche Erwartungen an Frauen und Männer (d. h. Geschlechterrollen).27, 28 Es wird beispielsweise angenommen, dass weibliche Geschlechterrollen mit einem schlechteren Zugang zur Gesundheitsversorgung verbunden sind, was ebenfalls gesundheitsbezogene Geschlechterunterschiede erklären könnte.31
Eine Liste empirisch validierter Kernsymptome des Post-COVID-19-Zustands, die für eine Arbeitsdefinition des Zustands verwendet wird, ist unerlässlich, um die pathophysiologischen Mechanismen angemessen zu untersuchen,2 was angesichts des Risikos einfacher psychogener Erklärungen und der sich daraus ergebenden Konsequenzen für die Patienten besonders wichtig ist.24 Unsere Ergebnisse unterstützen eine Arbeitsdefinition, die zumindest auf den Kernsymptomen basiert, da sich das Sensitivitätsverhältnis zwischen Fällen und Kontrollen im Vergleich zu einer breiteren Definition verbessert hat. Diese Kernsymptome traten 3 bis 5 Monate nach COVID-19 vermehrt auf und schränken wahrscheinlich die Funktionsfähigkeit ein, veranlassen zur Hilfesuche und haben plausible zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismen. Dennoch zeigen Forschungsergebnisse, dass COVID-19 auch die Gehirnfunktion und die psychische Gesundheit beeinträchtigen kann.32, 33 Daher sollten künftige Forschungsarbeiten weder psychische Symptome (z. B. Depressionen und Angstsymptome) noch zusätzliche postinfektiöse Symptome, die in dieser Studie nicht untersucht wurden (z. B. Hirnnebel, Schlaflosigkeit und Unwohlsein nach der Anstrengung), außer Acht lassen. Darüber hinaus sollte künftige intersektionelle Forschung untersuchen, wie ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Alter, sozioökonomischer Status, andere soziale Identitäten und das Vorhandensein von chronischen Grunderkrankungen mit der Symptomdynamik im Zusammenhang mit COVID-19 und dem Risiko eines post-COVID-19-Zustands zusammenhängen. Weitere Forschungsarbeiten werden sich auf die Clusterung von COVID-19-Symptomen bei den Teilnehmern konzentrieren und untersuchen, ob die Symptom-Cluster mit Subtypen und unterschiedlichen pathophysiologischen Mechanismen verbunden sind, die dem Zustand nach COVID-19 zugrunde liegen. Wir werden auch genetische und umweltbedingte Risikofaktoren untersuchen und untersuchen, wie sich der Zustand nach COVID-19 auf die (Arbeits-)Funktion und das Wohlbefinden auswirkt. Da Forschungsergebnisse darauf hindeuten, dass eine Impfung vor einer SARS-CoV-2-Infektion das Risiko langfristiger Folgeerscheinungen sechs Monate nach COVID-19 nur teilweise mindert,34 sollten weitere Studien die Auswirkungen einer SARS-CoV-2-Impfung und deren Zeitpunkt sowie die Auswirkungen von SARS-CoV-2-Varianten auf die Symptomdynamik bei Erwachsenen und Kindern untersuchen.
Zusammenfassend stellen wir einen Ausgangspunkt für Kernsymptome vor, die den Zustand nach der COVID-19-Infektion definieren könnten, bieten eine verbesserte Arbeitsdefinition des Zustands nach der COVID-19-Infektion und liefern eine zuverlässige Prävalenzschätzung in der Allgemeinbevölkerung der nördlichen Region der Niederlande, korrigiert um vorbestehende Symptome und Symptome bei Teilnehmern ohne Infektion. Unter Berücksichtigung der Symptome, die an Schwere zunahmen und auf COVID-19 zurückgeführt werden konnten, und unter Korrektur saisonaler Schwankungen und nicht-infektiöser Gesundheitsaspekte der Pandemie auf die Symptomdynamik2, 5, 12 fanden wir heraus, dass etwa einer von acht Patienten nach COVID-19 von anhaltenden Symptomen betroffen ist. Dieses Ergebnis zeigt, dass der Zustand nach COVID-19 ein dringendes Problem ist, das immer mehr Menschen betrifft.

Aranka V Ballering, MSc , Sander K R van Zon, PhD , Tim C olde Hartman, PhD , Prof Judith G M Rosmalen, PhD 

Neuestes #interview von ⁦@Dr_B_Hohberger⁩ zu #bc007

„….ein Patient konnte bereits nach einer Woche wieder für den Marathon trainieren“

Auch das Thema #impfen wird im Fall einer #autoimmunreaktion bei #longcovid oder #mecfs thematisiert! 👍🏻 https://t.co/3vx6Apo7mq

— Sandra 👩🏻‍🔬👩🏻‍🏫 (@RSandra266) August 18, 2022

Anhaltende neurologische Symptome und kognitive Dysfunktion bei nicht hospitalisierten Long-Covid-Patienten

2021
#Neurologie #Kognition #LongCovid

Zusammenfassung
Bis zum 10. März 2021 hat das Schwere Akute Respiratorische Syndrom Coronavirus Typ 2 (SARS-CoV-2) weltweit zu mehr als 117 Millionen bestätigten Infektionen und 2,6 Millionen Todesfällen durch die Coronavirus-Krankheit 2019 (Covid-19) geführt.1 Obwohl sich SARS-CoV-2 in erster Linie mit Atemwegsinfektionen und grippeähnlichen Symptomen manifestiert, ist Covid-19 inzwischen als Multiorganerkrankung anerkannt, die häufig das Nervensystem betrifft.
Neurologische Manifestationen unterschiedlichen Schweregrades2-4 wurden weltweit bei 36,4-82,3 % der hospitalisierten Covid-19-Patienten festgestellt.5-7 Neurologische, pulmonale, kardiale und gastrointestinale Funktionsstörungen können in der postakuten Phase fortbestehen und ein „langes Covid“-Syndrom8, 9 bilden, das in jüngster Zeit auch als Syndrom der „postakuten Folgen der SARS-CoV-2-Infektion“ (PASC) bezeichnet wird.10 Darüber hinaus haben etwa 80 % der infizierten Personen begrenzte und vorübergehende respiratorische Symptome und müssen nicht wegen Lungenentzündung oder Hypoxämie ins Krankenhaus eingeliefert werden.11, 12 Dennoch entwickeln einige von ihnen trotz eines relativ milden Krankheitsverlaufs zu Beginn anhaltende und schwächende Symptome und werden als Covid-19-Langstreckler“ bezeichnet.4, 13, 14

Während einige „Langstreckler“ bei Ausbruch der Symptome mittels RT-PCR positiv auf SARS-CoV-2-RNA getestet wurden, erfüllten viele von ihnen die Kriterien für einen Test zu Beginn der Pandemie nicht oder wurden zu einem Zeitpunkt negativ getestet, als die Atemwegssymptome bereits abgeklungen waren. Darüber hinaus hatten einige „Langstreckler“ keine nachweisbaren Antikörper gegen SARS-CoV-2, als der erste serologische Test (Abbott) im Handel erhältlich war. Ob es sich dabei um falsch negative Ergebnisse aufgrund der vorübergehenden Produktion antiviraler Antikörper oder der begrenzten Empfindlichkeit des Tests handelt, ist derzeit unklar.15-17
Wir haben versucht, das Spektrum neurologischer Manifestationen bei nicht hospitalisierten „Fernreisenden“ zu charakterisieren, die sich in unserer Neuro-Covid-19-Klinik vorstellen, und zwar sowohl bei SARS-CoV-2-Labor-positiven (SARS-CoV-2+) als auch bei Labor-negativen (SARS-CoV-2-) Personen. Darüber hinaus wurde in den Medien und in anderen Studien häufig von kognitiver Dysfunktion gesprochen, die von den „Fernreisenden“ als „Gehirnnebel“ bezeichnet wurde.8, 13, 18, 19 Daher haben wir prospektiv mehrere Bereiche der kognitiven Funktion und selbstberichtete Lebensqualitätsmaße mit validierten Instrumenten bei Covid-19-„Fernreisenden“ untersucht.

Fazit
Unsere Studie zeigt, dass Covid-19-Langzeitpatienten ein wichtiges neues Phänomen sind, das multidisziplinäres Fachwissen und Betreuung erfordert. Es wird geschätzt, dass 87 % der hospitalisierten Covid-19-Patienten 60 Tage nach Krankheitsbeginn weiterhin Symptome haben,4 und App-basierte Symptom-Tracker schätzen, dass 4,5 % der Patienten leichte Covid-19-Symptome haben, die länger als 8 Wochen andauern.69 Andere Studien berichten, dass die Hälfte der nicht hospitalisierten Covid-19-Patienten mindestens ein anhaltendes Symptom nach durchschnittlich 4 Monaten hatten.70 Dementsprechend leiden möglicherweise bereits mehrere Millionen Menschen auf der Welt an „langem Covid“.
Weitere Studien sind erforderlich, um die Pathogenese von SARS-CoV-2 im Nervensystem zu klären. Während bei hospitalisierten Covid-19-Patienten, die eine Enzephalopathie entwickeln, Hypoxämie, systemische Entzündungen, Koagulopathie und Neuroinvasion vermutet wurden,3 scheint es wahrscheinlicher, dass bei „langem Covid“ postinfektiöse, autoimmune Mechanismen im Spiel sind. Die langfristigen Auswirkungen des „langen Covid“ auf die Lebensqualität und die potenzielle Rückkehr zur Normalität durch Produktivitätsverluste und anhaltende kognitive Funktionsstörungen könnten bei einer weiteren Eskalation der Pandemie erheblich sein. Künftige Längsschnittstudien sind erforderlich, um die kognitiven Auswirkungen der SARS-CoV-2-Infektion auf nicht hospitalisierte Personen zu untersuchen, da diese die Mehrheit der Covid-19-Patienten ausmachen und die Produktivität der Arbeitskräfte erheblich beeinträchtigen könnten.

Sareen T. Ali, Anthony K. Kang, Tulsi R. Patel, Jeffrey R. Clark, Gina S. Perez-Giraldo, Zachary S. Orban, Patrick H. Lim, Millenia Jimenez, Edith L. Graham, Ayush Batra, Eric M. Liotta, Igor J. Koralnik

COVID-19 and Long-COVID Alert!!!
Your thrombi (abnormal clots) don't lie!! Spike protein was found within them as predicted in my last two interviews with the Long-COVID foundation @longcovidfdn
Figure from the paper link below:Published: 16 August 2022https://t.co/hy5x8Nf7sc pic.twitter.com/5jBK7q8ZbQ

— A. Mannan Baig (Ph.D., MBBS) (@AMannanBaig) August 17, 2022

Langsame, aber deutliche Erholung von neokortikaler Dysfunktion und kognitiver Beeinträchtigung bei einer Reihe von chronischen COVID-19-Patienten

2021
#Langzeitfolgen #Neurologie #Kognition

Zusammenfassung
Kognitive Beeinträchtigungen sind ein häufiges Leiden bei der Coronavirus-Krankheit-19 (COVID-19) und können mit einem kortikalen Hypometabolismus auf 18F-FDG-PET im subakuten Stadium in Verbindung gebracht werden. Es ist jedoch unklar, ob diese Veränderungen reversibel sind. Methoden: Wir untersuchten prospektiv das Montreal Cognitive Assessment (MoCA) und 18F-FDG-PET-Scans bei 8 COVID-19-Patienten im subakuten (da nicht mehr infektiös) und chronischen Stadium (etwa sechs Monate nach Auftreten der Symptome). Die Ausprägung des zuvor ermittelten COVID-19-bezogenen Kovarianzmusters wurde in beiden Stadien analysiert, um den Zeitverlauf der kognitiven Beeinträchtigung nach COVID-19 zu untersuchen. Zur weiteren Validierung führten wir auch eine konventionelle Gruppenanalyse durch. Ergebnisse: Die 18F-FDG-PET-Nachuntersuchung ergab eine signifikante Verringerung des anfänglichen frontoparietalen und in geringerem Maße auch des temporalen Glukosehypometabolismus, die mit einer signifikanten Verbesserung der Kognition einherging. Die Ausprägung des zuvor festgestellten COVID-19-bezogenen Musters war bei der Nachuntersuchung deutlich geringer und korrelierte umgekehrt mit der MoCA-Leistung. Sowohl die 18F-FDG-PET-Untersuchung als auch die kognitive Bewertung lassen jedoch auf eine verbleibende Beeinträchtigung schließen. Schlussfolgerungen: Obwohl eine deutliche Erholung der regionalen neuronalen Funktion und der Kognition festgestellt werden kann, sind bei einigen Patienten sechs Monate nach der Manifestation von COVID-19 noch Residualwerte messbar. In Anbetracht der aktuellen Pandemiesituation und der enormen Ungewissheit über die langfristigen Auswirkungen von COVID-19 liefert die vorliegende Studie neue Erkenntnisse von höchster medizinischer und sozioökonomischer Relevanz.

Fazit
Angesichts der aktuellen Pandemie-Situation und der immer noch großen Ungewissheit über die Langzeitfolgen von COVID-19 liefert die vorliegende Studie neue Erkenntnisse von höchster medizinischer und sozioökonomischer Relevanz. Wir liefern Hinweise auf länger anhaltende metabolische und begleitende kognitive Defizite nach COVID-19. Obwohl eine deutliche Erholung der regionalen neuronalen Funktion und der Kognition festgestellt werden kann, sind bei einigen Patienten sechs Monate nach Manifestation von COVID-19 noch Residuen messbar. Folglich sollten Patienten mit anhaltenden kognitiven Beschwerden nach COVID-19 einem Neurologen vorgestellt und möglicherweise einem kognitiven Rehabilitationsprogramm zugewiesen werden.

Ganna Blazhenets, Nils Schröter, Tobias Bormann, Johannes Thurow, Dirk Wagner, Lars Frings, Cornelius Weiller, Philipp T Meyer, Andrea Dressing and Jonas A Hosp; Journal of Nuclear Medicine March 2021,  jnumed.121.262128; DOI: https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262128

https://twitter.com/quervain_de/status/1558021339218415618

Die Beziehung zwischen COVID-19 und der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse: Ein breites Spektrum von Glukokortikoid-Insuffizienz bis zum Exzess – das internationale CAPISCO-Expertengremium

2022
#Endokrinologie #ACTH #HPAAchse #Glukokortikoide

Zusammenfassung
Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ist eine sehr heterogene Erkrankung, was den Schweregrad, die Anfälligkeit für Infektionen aufgrund von Komorbiditäten und die Behandlungsansätze betrifft. Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) wurde als eines der kritischsten endokrinen Ziele des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) identifiziert, das die Ergebnisse nach der Infektion erheblich beeinflussen könnte. In diesem Artikel werden die Gründe für den Einsatz von Glukokortikoiden bei COVID-19 besprochen und es wird betont, dass ein niedriger Verdachtsindex für eine glukokortikoidinduzierte Nebenniereninsuffizienz erforderlich ist, wobei die verwendete Glukokortikoidformulierung, die Dosis, die Behandlungsdauer und die zugrunde liegenden Gesundheitsprobleme berücksichtigt werden müssen. Wir gehen auch auf mehrere zusätzliche Mechanismen ein, die zu einer Dysfunktion der HPA-Achse führen können, darunter eine kritische krankheitsbedingte Kortikosteroidinsuffizienz, die direkten zytopathischen Auswirkungen der SARS-CoV-2-Infektion auf die Nebennieren, die Hypophyse und den Hypothalamus, immunvermittelte Entzündungen, Vaskulitis der kleinen Gefäße, mikrothrombotische Ereignisse, die Resistenz der Kortisolrezeptoren und eine gestörte Post-Rezeptor-Signalgebung sowie die Dissoziation der ACTH- und Kortisolregulation. Wir erörtern auch das erhöhte Risiko von Infektionen und schwereren Erkrankungen bei COVID-19-Patienten mit vorbestehenden Störungen der HPA-Achse, von Insuffizienz bis Exzess. Diese Einblicke in die komplexe Regulierung der HPA-Achse zeigen, wie gut der Körper seinen adaptiven Überlebensmechanismus während einer schweren Infektion wie SARS-CoV-2 durchführt und wie viele Parameter die Ergebnisse dieser Anpassung aus dem Gleichgewicht bringen können.

Fazit
Diese Übersichtsarbeit wurde durchgeführt, um einen endokrinologischen Standpunkt zur Beziehung zwischen der SARS-CoV-2-Infektion, ihren direkten Auswirkungen auf die HPA-Achse, dem Schweregrad der Erkrankung und dem gesamten Spektrum der potenziellen COVID-19-bedingten HPA-Achsen-Dysfunktion, von endogener und exogen induzierter Glukokortikoid-Insuffizienz bis hin zum Exzess, darzustellen. Trotz begrenzter und widersprüchlicher klinischer Daten spricht die aktuelle Literatur für mehrere Mechanismen, die über die GI-AI hinaus eine Beeinträchtigung der HPA-Achse verursachen können. Der derzeitige Stand der Erkenntnisse ermöglicht einige allgemeine Empfehlungen für Forscher und Kliniker, die COVID-19-Patienten weltweit behandeln. Da SARS-CoV-2 direkt und indirekt die HPA-Achse beeinträchtigt, ist AI eine wahrscheinliche und meist unerkannte Erkrankung. Darüber hinaus sind Glukokortikoide nach wie vor die primäre Therapie für mäßig und schwer erkrankte Patienten; daher ist bei allen Patienten ein niedriger Schwellenwert für die Untersuchung auf AI erforderlich, insbesondere nach Absetzen der Glukokortikoide. Dies ist besonders wichtig für Patienten mit unspezifischen Symptomen nach der Infektion oder dem Absetzen der Glukokortikoide, einschließlich solcher mit Symptomen, die auf eine lange COVID zurückzuführen sind.
Darüber hinaus sollten Patienten mit vorbestehenden Störungen der HPA-Achse weiterhin als potenziell gefährdete Gruppen betrachtet werden. Es gibt jedoch nur wenige Hinweise darauf, dass Patienten mit primärer oder sekundärer AI kein erhöhtes Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion oder einen schwereren Krankheitsverlauf haben, wenn sie angemessen über die Verfahren während der Infektion aufgeklärt werden. Andererseits gibt es Hinweise auf eine höhere Prävalenz und einen schwereren Krankheitsverlauf bei Patienten mit Cushing-Syndrom, und noch aussagekräftigere Daten belegen ein erhöhtes Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion und einen schwereren Krankheitsverlauf bei Patienten, die eine Langzeit-Glukokortikoidtherapie erhalten.

Jensterle, M., Herman, R., Janež, A., Mahmeed, W. A., Al-Rasadi, K., Al-Alawi, K., Banach, M., et al. (2022). The Relationship between COVID-19 and Hypothalamic–Pituitary–Adrenal Axis: A Large Spectrum from Glucocorticoid Insufficiency to Excess—The CAPISCO International Expert Panel. International Journal of Molecular Sciences, 23(13), 7326. MDPI AG. Retrieved from http://dx.doi.org/10.3390/ijms23137326

Dr. Yellman reviews post-exertional malaise (#PEM) as part of an accredited series designed to enhance #healthcareprofessionals' ability to manage #MECFS, #LongCOVID, #FM, and related comorbidities. https://t.co/cAMW1MofwA#MedEdMonday #MedEd #MERCatBHC #MillionsMissing @OpenMedF

— Bateman Horne Center (@BatemanHorne) August 15, 2022

Analyse des Post-COVID-Syndroms bei verschiedenen Varianten von SARS-CoV-2

Preprint, 2022
#Phänotypen #funktionelleErgebnisse #Klassifizierung

Zusammenfassung
Selbstberichtete Symptomstudien haben unser Verständnis von SARS-CoV-2 während der Pandemie rasch erweitert und die Überwachung der Langzeitfolgen von COVID-19 außerhalb des Krankenhauses ermöglicht. Inzwischen ist klar, dass das Post-COVID-Syndrom heterogene Profile aufweist, die charakterisiert werden müssen, um eine personalisierte Betreuung der am stärksten betroffenen Überlebenden zu ermöglichen. In dieser Studie werden die Post-COVID-Profile beschrieben, und wie sie mit den verschiedenen Virusvarianten und dem Impfstatus zusammenhängen.

Fazit
Eine nicht überwachte Analyse identifizierte verschiedene Post-COVID-Profile, die durch unterschiedliche Symptomkombinationen, Dauer und funktionelle Ergebnisse gekennzeichnet sind. Die Phänotypen stimmten zumindest teilweise mit den von den Betroffenen berichteten Erfahrungen überein.
Unsere Klassifizierung könnte nützlich sein, um unterschiedliche Mechanismen des Post-COVID-Syndroms sowie Untergruppen von Personen mit dem Risiko einer längeren Schwächung zu verstehen.

Liane S. Canas, Erika Molteni, Jie Deng, Carole H. Sudre, Benjamin Murray, Eric Kerfoot, Michela Antonelli, Liyuan Chen, Khaled Rjoob, Joan Capdevila Pujol, Lorenzo Polidori, Anna May, Marc F. Österdahl, Ronan Whiston, Nathan J. Cheetham, Vicky Bowyer, Tim D. Spector, Alexander Hammers, Emma L. Duncan, Sebastien Ourselin, Claire J. Steves, Marc Modat doi: https://doi.org/10.1101/2022.07.28.22278159

Ominous Neurological Damaging Mechanism !!!

SARS-CoV-2 turns our body's immune system against our own brain neurons.??
Recent Development…They should have taken SARS-CoV-2 seriously!!
Paper link:https://t.co/VuM8A1sLhJ pic.twitter.com/J567VDSTmq

— A. Mannan Baig (Ph.D., MBBS) (@AMannanBaig) August 15, 2022

Zirkulierende anti-nukleare Autoantikörper bei COVID-19-Überlebenden sagen Long COVID-Symptome voraus

Studie, 2023
Zusammenfassung
Bei Patienten mit schwerer Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19) wurde über Autoimmunität berichtet. Wir untersuchten, ob anti-nukleare/extrahierbare-nukleare Antikörper (ANAs/ENAs) bis zu einem Jahr nach der Infektion vorhanden waren und ob sie mit der Entwicklung klinisch relevanter post-akuter COVID-19-Symptome (PASC) verbunden waren.
Bei 106 rekonvaleszenten COVID-19-Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der akuten Phase wurden die zirkulierenden ANA/ENA-Werte 3, 6 und 12 Monate nach der Genesung mit einem Schnelltest gemessen. Zu jedem Zeitpunkt wurden Müdigkeit, Husten und Dyspnoe nach Angaben der Patienten erfasst. Mithilfe eines multivariablen logistischen Regressionsmodells und Receiver-Operating-Kurven wurde der Zusammenhang zwischen den Autoantikörpern und den von den Patienten berichteten Ergebnissen sowie den proinflammatorischen Zytokinen untersucht.
(…)
Anhaltend positive ANAs 12 Monate nach COVID sind bei einer Untergruppe von COVID-19-Überlebenden mit anhaltenden Symptomen und Entzündungen (TNF-α) verbunden. Dieses Ergebnis zeigt, dass die Rolle der Autoimmunität bei PASC weiter untersucht werden muss.

Fazit
Wir haben bei 106 rekonvaleszenten COVID-19-Patienten 3, 6 und 12 Monate nach der Genesung ein umfassendes Profil der Autoantikörper-Signaturen von 18 klinisch relevanten ANAs/ENAs erstellt. Zunächst konnten wir zeigen, dass COVID-19-Überlebende 3 Monate nach der Genesung im Vergleich zu den Gesunden und den Nicht-COVID-Infizierten erhöhte Werte an zirkulierenden ANAs/ENAs aufwiesen. Bei den COVID-19-Überlebenden stieg die Anzahl der ANA/ENA-Reaktivitäten 3 Monate nach der Genesung proportional mit der Schwere der Akutinfektion des Patienten an; diese Korrelation war jedoch zu späteren Zeitpunkten nicht mehr gegeben. Zweitens blieben hohe Titer zirkulierender ANAs/ENAs bis zu 6 Monate nach der Genesung erhalten, wurden aber bis 12 Monate nach der Genesung deutlich abgeschwächt, obwohl mehrere pathogene ANAs/ENAs bei bis zu 30 % der COVID-Überlebenden nach 12 Monaten noch nachweisbar waren. Darüber hinaus wurden bei 12 % der Post-COVID-Patienten nach 12 Monaten erneut positive ANAs/ENAs beobachtet, die ansonsten zu den 3- oder 6-Monats-Zeitpunkten unterhalb der Cut-off-Schwelle lagen, was auf eine mögliche de novo-Autoantikörpersynthese hinweist. Zwei der am weitesten verbreiteten Autoantikörper, Anti-U1-snRNP und Anti-SS-B/La, sagen sowohl anhaltende Müdigkeit als auch Dyspnoe-Symptome bei COVID-19-Überlebenden positiv voraus. Schließlich konnten wir nachweisen, dass TNF-α, ein wichtiges Zytokin, das mit der Entwicklung/Aufrechterhaltung von Autoimmunkrankheiten in Verbindung gebracht wird, die beobachteten ANAs/ENAs sowie die Symptomwerte 12 Monate nach der Genesung positiv vorhersagte. Zusammengenommen liefern wir Beweise für eine anhaltende Autoimmunentzündung, die durch nachweisbare zirkulierende ANAs/ENAs und erhöhtes TNF-α gekennzeichnet ist und mit anhaltenden Symptomen 12 Monate nach der Genesung bei Personen verbunden ist, die vor der Erkrankung an COVID-19 ansonsten gesund waren. (gekürzt)

Kiho Son, Rameen Jamil, Abhiroop Chowdhury, Manan Mukherjee, Carmen Venegas, Kate Miyasaki, KaylaZhang, Zil Patel, Brittany Salter, Agnes Che Yan Yuen, Kevin Soon-Keen Lau, Braeden Cowbrough, Katherine Radford, Chynna Huang, Melanie Kjarsgaard, Anna Dvorkin-Gheva, James Smith, Quan-Zhen Li, Susan Waserman, Christopher J. Ryerson, Parameswaran Nair, Terence Ho, Narayanaswamy Balakrishnan, Ishac Nazy, Dawn M.E. Bowdish, Sarah Svenningsen, Chris Carlsten, Manali Mukherjee. European Respiratory Journal Jan 2023, 61 (1) 2200970; DOI: 10.1183/13993003.00970-2022.