ME/CFS

„Die Myalgische Enzephalomyelitis/das Chronische Fatigue-Syndrom ist eine schwere neuroimmunologische Erkrankung, die oft zu einem hohen Grad körperlicher Behinderung führt. Weltweit sind etwa 17 Mio. Menschen betroffen. In Deutschland sind es geschätzt bis zu 250.000, darunter 40.000 Kinder und Jugendliche.1 Damit ist ME/CFS relativ weit verbreitet. Die WHO stuft ME/CFS seit 1969 als neurologische Erkrankung ein.2“ (https://www.mecfs.de/was-ist-me-cfs/)
Als ich das gelesen habe war ich schockiert, ich kannte die Krankheit zwar schon durch mein Berufsleben, dass diese soweit verbreitet ist, war mir nicht klar.
Hier werde ich auf ME/CFS mit Blick auf Long COVID eingehen. ME/ CFS zeichnet sich durch die Kriterien der PEM und oder PENE aus und ist somit von dem Fatigue Syndrom abzugrenzen. Ich empfehle allen die Homepage der „deutsche Gesellschaft für ME/CFS e.V.“ dort wird großartige Aufklärungsarbeit geleistet!

Inhaltsverzeichnis

  1. Post-COVID-Syndrom mit Fatigue und Belastungsintoleranz
  2. Europäisches Netzwerk für Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Müdigkeitssyndrom (EUROMENE): Expertenkonsens über die Diagnose, Leistungserbringung und Pflege von Menschen mit ME/CFS in Europa
  3. Bioenergetisches und proteomisches Profiling von Immunzellen bei Patienten mit Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Erschöpfungssyndrom: Eine explorative Studie
  4. Die Aussichten des zweitägigen kardiopulmonalen Belastungstests (CPET) bei ME/CFS-Patienten: Eine Meta-Analyse
  5. Phänotypische Merkmale peripherer Immunzellen bei Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Müdigkeitssyndrom mittels Transmissionselektronenmikroskopie: Eine Pilotstudie
  6. Metabolische Merkmale des chronischen Müdigkeitssyndroms
  7. Handgriffstärke und Ermüdbarkeit: Korrelation mit klinischen Parametern und diagnostischer Eignung bei ME/CFS
  8. Metabolisches Profiling deutet auf eine gestörte Funktion der Pyruvatdehydrogenase bei myalgischer Enzephalopathie/chronischem Müdigkeitssyndrom hin
  9. Der zerebrale Blutfluss ist bei ME/CFS während des Kipptischtest reduziert, selbst wenn keine Hypotonie oder Tachykardie vorliegt: Eine quantitative, kontrollierte Studie mit Doppler-Echographie
  10. Eine vereinheitlichende Hypothese zur Pathophysiologie der Myalgischen Enzephalomyelitis/Chronisches Erschöpfungssyndrom (ME/CFS): Erkenntnisse aus dem Nachweis von Autoantikörpern gegen ß2-adrenerge Rezeptoren
  11. Metagenomische Profile des Stuhls in Untergruppen von Patienten mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom
  12. Verringertes Herzvolumen bei chronischem Müdigkeitssyndrom hängt mit dem Plasmavolumen, aber nicht mit der Dauer der Erkrankung zusammen: eine Kohortenstudie
  13. Pathophysiologie von Störungen der Skelettmuskulatur bei Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrom (ME/CFS)
  14. SARS-CoV-2 infiziert periphere und zentrale Neuronen von Mäusen vor der Virämie, begünstigt durch Neuropilin-1
  15. Entwicklung neurologischer Symptome bei nicht hospitalisierten COVID-19-„Long Covid Patient*innen“
  16. Charakterisierung des Post-Exertional Malaise bei Patienten mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Erschöpfungssyndrom
  17. Häufiger Mangel an IgG-Unterklassen und mannosebindenden Lektinen bei Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom
  18. Chronische Virusinfektionen bei myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Erschöpfungssyndrom (ME/CFS)
  19. Reaktivierung des humanen Herpesvirus-6, mitochondriale Fragmentierung und die Koordination von antiviralen und metabolischen Phänotypen bei myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom
  20. Autonome Dysfunktion bei „langem COVID“: Grundprinzip, Physiologie und Managementstrategien
  21. COVID-19 Neuropathologie an der Columbia University Irving Medical Center/New York Presbyterian Hospital
  22. Chronisches COVID-19-Syndrom und chronisches Erschöpfungssyndrom (ME/CFS) nach der ersten Pandemiewelle in Deutschland – eine erste Analyse einer prospektiven Beobachtungsstudie
  23. Myopathie als Ursache von Müdigkeit bei Langzeitsymptomen nach COVID-19: Histopathologischer Nachweis der Skelettmuskulatur
  24. Das Auftreten von hyperaktivierten Blutplättchen und fibrinalen Mikroklumpen bei Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrom (ME/CFS)
  25. Multi-omics liefert Hinweise auf eine entzündungshemmende Immunsignatur und Stoffwechselveränderungen bei Patienten mit Long COVID-Syndrom – eine explorative Studie
  26. Periphere endotheliale Dysfunktion bei myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom
  27. Antikörper gegen β-adrenerge und muskarinerge cholinerge Rezeptoren bei Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom
  28. Charakterisierung des Unwohlseins nach der Anstrengung bei Patienten mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Erschöpfungssyndrom
  29. Ein Versuch, die neurologischen Symptome der Myalgischen Enzephalomyelitis/des Chronischen Erschöpfungssyndroms zu erklären
  30. Wiederholte maximale Belastungstests des maximalen Sauerstoffverbrauchs bei Menschen mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom: eine systematische Übersicht und Meta-Analyse
  31. Strukturelle Mechanismen der autoimmunen GABA A-Rezeptor-Enzephalitis
  32. Die mögliche Rolle von Ischämie-Reperfusionsschäden bei chronischen, rezidivierenden Krankheiten wie rheumatoider Arthritis, Long COVID und ME/CFS: Beweise, Mechanismen und therapeutische Implikationen

Einer der aktuellsten und wichtigsten Artikel in Deutschland, veröffentlicht am 14.07.2022

Post-COVID-Syndrom mit Fatigue und Belastungsintoleranz

Ebenfalls toll ist die Dokumentation von Jennifer Brea, an dieser Stelle möchte ich darauf hinweisen, dass dieser Film emotional mitreissend und anstrengt sein kann.
Sowohl für Betroffene als auch deren Angehörige.

Als hilfreich empfand ich die Homepage https://www.me-cfs.net, dort gibt es neben der wichtigen Aufklärungsarbeit auch tolle Unterstützung bei der Alltagsgestaltung für Betroffene.

Europäisches Netzwerk für Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Müdigkeitssyndrom (EUROMENE): Expertenkonsens über die Diagnose, Leistungserbringung und Pflege von Menschen mit ME/CFS in Europa

2021, Mai, #MyalgischeEnzephalomyelitis/Chronisches Müdigkeitssyndrom #Diagnose #Gesundheitsdienste #Pflege

Zusammenfassung
Das Europäische Netzwerk für Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Müdigkeitssyndrom (EUROMENE), das von einer Gruppe von ME/CFS-Forschern und Angehörigen der Gesundheitsberufe entwickelt wurde, wird von der Europäischen Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (COST)-COST-Aktion 15111 – von 2016 bis 2020 finanziert. Das Hauptziel der COST-Aktion bestand darin, das vorhandene Wissen und die Erfahrungen mit der Gesundheitsversorgung von Menschen mit Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Erschöpfungssyndrom (ME/CFS) in den europäischen Ländern zu bewerten und die koordinierte Forschung und Gesundheitsversorgung in diesem Bereich zu verbessern. Wir berichten über unsere Ergebnisse und geben Empfehlungen für die klinische Diagnose, die Gesundheitsdienste und die Versorgung von Menschen mit ME/CFS in Europa, wie sie von einer Gruppe von Klinikern und Forschern aus 22 Ländern und 55 europäischen Gesundheitsfachleuten und Forschern erarbeitet wurden, die von Menschen mit ME/CFS informiert wurden.

Nacul, L., Authier, F. J., Scheibenbogen, C., Lorusso, L., Helland, I. B., Martin, J. A., Sirbu, C. A., et al. (2021). European Network on Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (EUROMENE): Expert Consensus on the Diagnosis, Service Provision, and Care of People with ME/CFS in Europe. Medicina57(5), 510. MDPI AG. Retrieved from http://dx.doi.org/10.3390/medicina57050510

Bioenergetisches und proteomisches Profiling von Immunzellen bei Patienten mit Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Erschöpfungssyndrom: Eine explorative Studie

2021, Juni
#Bioenergetik #groß_angelegte_Proteomforschung #Mitochondrien #Pyruvatdehydrogenase #freieAtmungskapazität #gezielteMetabolomik

Zusammenfassung
Myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Erschöpfungssyndrom (ME/CFS) ist eine heterogene, schwächende und komplexe Krankheit. Neben der behindernden Müdigkeit weist ME/CFS eine Reihe weiterer Kernsymptome auf, darunter Funktionsstörungen des autonomen Nervensystems (ANS), anhaltende Entzündungen, ein veränderter Energiestoffwechsel und mitochondriale Dysfunktion. Hier haben wir die Symptomatik der Patienten und die mitochondrialen Stoffwechselparameter in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) und Plasma einer klinisch gut charakterisierten Kohorte von sechs ME/CFS-Patienten im Vergleich zu alters- und geschlechtsgleichen Kontrollen untersucht. Wir führten eine umfassende zelluläre Bewertung mit Hilfe der Bioenergetik (extrazelluläre Flussanalyse) und Proteinprofilen (quantitative Massenspektrometrie-basierte Proteomik) zusammen mit selbstberichteten Symptommessungen von Müdigkeit, ANS-Dysfunktion und allgemeinem körperlichen und geistigen Wohlbefinden durch. Diese ME/CFS-Kohorte wies eine starke Müdigkeit auf, die mit dem Schweregrad der ANS-Dysfunktion und dem allgemeinen körperlichen Wohlbefinden korrelierte. PBMCs von ME/CFS-Patienten zeigten eine signifikant geringere mitochondriale Kopplungseffizienz. Sie wiesen Proteomveränderungen auf, einschließlich eines veränderten mitochondrialen Stoffwechsels, der sich auf die Pyruvatdehydrogenase und den Coenzym-A-Stoffwechsel konzentriert, was zu einer verminderten Fähigkeit führt, angemessene intrazelluläre ATP-Werte bereitzustellen. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass PBMCs von ME/CFS-Patienten eine verminderte Fähigkeit haben, ihren zellulären Energiebedarf zu decken.

Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Studie eine umfassende Bewertung sowohl auf physiologischer als auch auf zellulärer Ebene einer kleinen, gut beschriebenen ME/CFS-Patientenkohorte darstellt. Wir haben eine mitochondriale Dysfunktion beobachtet, die sich auf den PDH- und CoA-Stoffwechsel konzentriert, was die Ergebnisse anderer und größerer ME/CFS-Kohorten unterstützt. Da eine ähnliche metabolische Dysregulation mit anderen pathologischen Zuständen in Verbindung gebracht wurde [77,78,79,80,81], sind weitere Studien erforderlich, um die Mechanismen und medizinischen Auswirkungen der PDH-Dysregulation bei ME/CFS zu identifizieren. Die mögliche Beziehung zwischen ANS-Autoimmunität und mitochondrialer Dysfunktion bei ME/CFS verdient weitere Untersuchungen.

Fernandez-Guerra P, Gonzalez-Ebsen AC, Boonen SE, Courraud J, Gregersen N, Mehlsen J, Palmfeldt J, Olsen RKJ, Brinth LS. Bioenergetic and Proteomic Profiling of Immune Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients: An Exploratory Study. Biomolecules. 2021 Jun 29;11(7):961. doi: 10.3390/biom11070961.

Die Aussichten des zweitägigen kardiopulmonalen Belastungstests (CPET) bei ME/CFS-Patienten: Eine Meta-Analyse

Zusammenfassung
Die Diagnose der myalgischen Enzephalomyelitis/des chronischen Müdigkeitssyndroms (ME/CFS) ist problematisch, da es keine etablierten objektiven Messmethoden gibt. Postexertionales Unwohlsein (PEM) ist ein Kennzeichen von ME/CFS, und der zweitägige kardiopulmonale Belastungstest (CPET) wurde als Instrument zur Beurteilung funktioneller Beeinträchtigungen bei ME/CFS-Patienten getestet. Ziel dieser Studie war es, das Potenzial des CPET abzuschätzen. Methoden: Wir haben Studien zum zweitägigen CPET ausgewertet und eine Meta-Analyse der Unterschiede zwischen ME/CFS-Patienten und Kontrollpersonen in Bezug auf vier Parameter durchgeführt: Volumen des Sauerstoffverbrauchs und Höhe der Arbeitsbelastung in der Spitze (VO2peak, Workloadpeak) und an der ventilatorischen Schwelle (VO2@VT, Workload@VT). Ergebnisse: Die Gesamtmittelwerte aller Parameter waren bei ME/CFS-Patienten am zweiten Tag des CPET niedriger als am ersten Tag, während sie bei den Kontrollpersonen anstiegen. In der Meta-Analyse war der Unterschied zwischen Patienten und Kontrollen bei Workload@VT hochsignifikant (Gesamtmittelwert: -10,8 bei Test 1 vs. -33,0 bei Test 2, p < 0,05), was die mit der PEM verbundene funktionelle Beeinträchtigung widerspiegeln könnte. Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse zeigen das Potenzial des zweitägigen CPET, als objektive Bewertung der PEM bei ME/CFS-Patienten zu dienen. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um dieses Instrument im Vergleich zu anderen Müdigkeit verursachenden Störungen, einschließlich Depressionen, in gut konzipierten, groß angelegten Studien zu validieren.

Fazit
Die Meta-Analyse zeigt eine signifikante Veränderung der Arbeitsbelastung bei VT, insbesondere am zweiten Tag des CPET bei ME/CFS-Patienten. Dementsprechend könnte das zweitägige CPET als eines der potenziellen objektiven Bewertungsinstrumente für PEM bei ME/CFS-Patienten angesehen werden. Die vorliegende Studie könnte als Anregung für die Entwicklung von ME/CFS-Diagnoseinstrumenten von Nutzen sein. Wir sollten jedoch die Einschränkungen dieser Studie, die relativ kleine Anzahl von Teilnehmern und die eingeschlossenen Studien berücksichtigen. Ein weiterer Schwachpunkt dieser Studie ist das Fehlen von prozentualen Vorhersagewerten für verschiedene Geschlechter. Bei weiteren Studien sollten folgende Punkte mit Vorsicht betrachtet werden: die Auswahl der Teilnehmer anhand geeigneter diagnostischer Kriterien, die Schwere der Symptome, der Vergleich von Männern und Frauen und der Vergleich mit anderen Müdigkeit verursachenden Störungen. Es sind Studien in größerem Maßstab mit einer strengeren Methodik erforderlich.

Lim, E.-J.; Kang, E.-B.; Jang, E.-S.; Son, C.-G. The Prospects of the Two-Day Cardiopulmonary Exercise Test (CPET) in ME/CFS Patients: A Meta-Analysis. J. Clin. Med. 2020, 9, 4040. https://doi.org/10.3390/jcm9124040

Phänotypische Merkmale peripherer Immunzellen bei Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Müdigkeitssyndrom mittels Transmissionselektronenmikroskopie: Eine Pilotstudie

2022, 09. August

Zusammenfassung
Myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) ist eine komplexe chronische Multisystemerkrankung, die durch extreme Müdigkeit gekennzeichnet ist, die sich durch Ruhe nicht bessert und sich nach körperlicher oder geistiger Anstrengung verschlimmert. Frühere Studien haben gezeigt, dass ME/CFS-assoziierte Veränderungen im Immunsystem und in den Mitochondrien auftreten. Mit Hilfe der Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) untersuchten wir die Morphologie und Ultrastruktur von unstimulierten und stimulierten ME/CFS-Immunzellen und ihren intrazellulären Organellen, einschließlich Mitochondrien. Es wurden PBMCs von vier Teilnehmern untersucht: ein eineiiges Zwillingspaar, bei dem eine Diskordanz für mittelschweres ME/CFS vorlag, sowie zwei alters- und geschlechtsgleiche, nicht verwandte Probanden – einer mit einer extrem schweren Form von ME/CFS und der andere gesund. Die TEM-Analyse von CD3/CD28-stimulierten T-Zellen deutete auf einen signifikanten Anstieg des apoptotischen und nekrotischen Zelltods bei T-Zellen von ME/CFS-Patienten hin (mehr als 2-fach). Stimulierte T-Zellen von ME/CFS-Patienten wiesen auch eine höhere Anzahl von geschwollenen Mitochondrien auf. In den stimulierten PBMCs des extrem schweren ME/CFS-Patienten fanden wir auch eine starke Zunahme intrazellulärer, riesiger Lipidtröpfchen-ähnlicher Organellen, die möglicherweise auf eine Störung der Lipidspeicherung hinweisen. Schließlich beobachteten wir eine leichte Zunahme der Thrombozytenaggregation in stimulierten Zellen, was auf eine mögliche Rolle der Thrombozytenaktivität in der Pathophysiologie des ME/CFS und der Krankheitsschwere hindeutet. Diese Ergebnisse deuten auf weitreichende morphologische Veränderungen im zellulären und mitochondrialen Phänotyp der Immunzellen von ME/CFS-Patienten hin und bieten neue Einblicke in die Biologie des ME/CFS.

Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass nur eine Handvoll Studien über die ultrastrukturellen Merkmale von ME/CFS-Muskelzellen durchgeführt wurden und keine Daten über andere Zelltypen vorliegen. Unsere Studie analysiert zum ersten Mal Immunzellen von ME/CFS-Patienten und gibt Einblicke in die Störung der Struktur und Funktion von Immunzellen. Obwohl unsere Stichprobengröße klein ist, zeigt diese Studie neue Wege zur Charakterisierung der morphologischen und ultrastrukturellen Dysregulation der betroffenen Gewebe auf Einzelzellebene auf. Unser Ergebnis, dass der Anteil von Apoptose und Nekrose in stimulierten T-Zellen bei Patienten mit ME/CFS zunimmt und dass die Rate der Mitochondrienschwellung mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert, ist robust und unterstützt frühere Forschungen, bedarf aber einer gut abgestimmten Replikation. Erhöhte Lipidtröpfchen- und Thrombozyten-Hyperaktivierung bei extrem schwer erkrankten ME/CFS-Patienten verdeutlicht das Zusammenspiel von genetischen und epigenetischen Risikofaktoren bei Ausbruch, Schweregrad, Prognose und Komorbidität. Darüber hinaus zeigt sie, wie leistungsfähig genetische Tests sind, wenn sie mit geeigneten Funktions-, Diagnose- und Forschungstests bei Patienten mit chronisch komplexen Erkrankungen kombiniert werden. Eine Wiederholung dieser Studie mit größeren Kohorten, mehr Messzeitpunkten und vielleicht einer Kombination anderer Zelltod-Assays würde unser Wissen über die morphologischen Merkmale der Immunzellen in der Ätiopathogenese von ME/CFS erweitern.

#Diagnostik #Biomarker #Merkmale #Lipidt #Thrombozyten

Jahanbani F, Maynard RD, Sing JC, Jahanbani S, Perrino JJ, et al. (2022) Phenotypic characteristics of peripheral immune cells of Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome via transmission electron microscopy: A pilot study. PLOS ONE 17(8): e0272703. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0272703


Metabolische Merkmale des chronischen Müdigkeitssyndroms

2021

Zusammenfassung
Mehr als 2 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten leiden an myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Erschöpfungssyndrom (ME/CFS). Wir haben gezielte, breit angelegte Metabolomanalysen durchgeführt, um Einblicke in die Biologie des CFS zu gewinnen. Wir untersuchten insgesamt 84 Probanden mit diesen Methoden. Fünfundvierzig Probanden (n = 22 Männer und 23 Frauen) erfüllten die Diagnosekriterien für ME/CFS nach den Kriterien des Institute of Medicine, der kanadischen und der Fukuda-Kriterien. Neununddreißig Probanden (n = 18 Männer und 21 Frauen) waren alters- und geschlechtsgleiche Normalkontrollen. Männer mit CFS waren 53 (±2,8) Jahre alt (Mittelwert ± SEM; Bereich, 21-67 Jahre). Die Frauen waren 52 (±2,5) Jahre alt (Altersspanne: 20-67 Jahre). Die Karnofsky-Leistungswerte betrugen 62 (±3,2) bei den Männern und 54 (±3,3) bei den Frauen. Wir untersuchten 612 Metaboliten im Plasma aus 63 biochemischen Stoffwechselwegen mittels hydrophiler Interaktionsflüssigkeitschromatographie, Elektrospray-Ionisierung und Tandem-Massenspektrometrie in einer Einzelinjektionsmethode. Patienten mit CFS zeigten Anomalien in 20 Stoffwechselwegen. Achtzig Prozent der diagnostischen Metaboliten waren vermindert, was auf ein hypometabolisches Syndrom hindeutet. Zu den Anomalien gehörten Sphingolipid, Phospholipid, Purin, Cholesterin, Mikrobiom, Pyrrolin-5-Carboxylat, Riboflavin, verzweigtkettige Aminosäuren, peroxisomaler und mitochondrialer Stoffwechsel. Die Analyse der Fläche unter der Empfänger-Charakteristik-Kurve ergab eine diagnostische Genauigkeit von 94 % [95 % Konfidenzintervall (CI), 84-100 %] bei Männern unter Verwendung von acht Metaboliten und 96 % (95 % CI, 86-100 %) bei Frauen unter Verwendung von 13 Metaboliten. Unsere Daten zeigen, dass trotz der Heterogenität der Faktoren, die zu CFS führen, die zelluläre Stoffwechselreaktion bei den Patienten homogen, statistisch robust und chemisch ähnlich der evolutionär konservierten Persistenzreaktion auf Umweltstress, bekannt als Dauer, war.

Fazit
CFS weist eine chemische Signatur auf, die durch gezielte Plasmametabolomik identifiziert werden kann. Die Analyse der ROC-Kurve (Receiver Operator Characteristic) ergab eine diagnostische Genauigkeit von über 90 %. Das Muster und die Richtung dieser Veränderungen zeigten, dass es sich bei CFS um eine konservierte, hypometabolische Reaktion auf Umweltstress handelt, ähnlich wie bei Dauer (35). Nur etwa 25 % der bei jeder Person gefundenen Metabolitenstörungen waren für die Diagnose von CFS erforderlich. Etwa 75 % der Metabolitenanomalien waren individuell und für eine personalisierte Behandlung nützlich. Die Untersuchung größerer Kohorten aus verschiedenen geografischen Gebieten und der Vergleich mit verwandten medizinischen Störungen wie Depression und posttraumatischer Belastungsstörung sind erforderlich, um die Allgemeingültigkeit und Spezifität dieser Ergebnisse zu bestätigen. Die Entdeckung einer objektiven chemischen Signatur bei CFS trägt dazu bei, die diagnostische Unsicherheit zu beseitigen, wird den Klinikern helfen, das individuelle Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen, und wird multizentrische klinische Studien erleichtern.

#Diagnostik #metabolischeStruktur #Plasmametabolomik #ROCKurve

 R.K.N., N.N., W.A., and E.G. designed research; R.K.N., J.C.N., K.L., A.T.B., L.W., A.B., N.N., W.A., and E.G. performed research; R.K.N., J.C.N., K.L., A.T.B., W.A.A., and L.W. contributed new reagents/analytic tools; R.K.N. wrote and managed the human subjects protocol; J.C.N. recruited subjects and developed methods; K.L. developed methods; A.T.B. created the pathway database and developed new bioinformatic methods; W.A.A. prepared the Cytoscape pathway visualizations; A.B. coordinated patient recruitment, medical histories, and clinical data; N.N., W.A., and E.G. identified and recruited patients; R.K.N., J.C.N., K.L., A.T.B., N.N., and E.G. analyzed data; and R.K.N., J.C.N., K.L., A.T.B., and W.A.A. wrote the paper.


Handgriffstärke und Ermüdbarkeit: Korrelation mit klinischen Parametern und diagnostischer Eignung bei ME/CFS

2021

Zusammenfassung
Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Erschöpfungssyndrom (ME/CFS) ist eine komplexe und schwächende Erkrankung, die mit muskulärer Erschöpfung und Schmerzen einhergeht. Ein funktionelles Maß zur Beurteilung der Muskelermüdung von ME/CFS-Patienten ist jedoch in der klinischen Routine nicht etabliert. Ziel dieser Studie ist es, die Muskelermüdung als diagnostisches Hilfsmittel und ihre Korrelation mit klinischen Parametern zu bewerten, indem die maximale Handgriffkraft (HGS) wiederholt gemessen wird.

Fazit
Die wiederholte Messung der HGS ist ein empfindlicher diagnostischer Test zur Beurteilung der muskulären Ermüdung und Ermüdbarkeit und ein objektiver Maßstab zur Beurteilung der Krankheitsschwere bei ME/CFS.

Jäkel, B., Kedor, C., Grabowski, P. et al. Hand grip strength and fatigability: correlation with clinical parameters and diagnostic suitability in ME/CFS. J Transl Med 19, 159 (2021). https://doi.org/10.1186/s12967-021-02774-w

Metabolisches Profiling deutet auf eine gestörte Funktion der Pyruvatdehydrogenase bei myalgischer Enzephalopathie/chronischem Müdigkeitssyndrom hin

2016

Zusammenfassung
Myalgische Enzephalopathie/chronisches Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) ist eine schwächende Krankheit unbekannter Ätiologie, zu deren charakteristischen Symptomen Unwohlsein nach körperlicher Anstrengung und schlechte Erholung gehören. Eine metabolische Dysfunktion ist ein plausibler Faktor. Wir stellten die Hypothese auf, dass Veränderungen der Aminosäuren im Serum auf spezifische Defekte im Energiestoffwechsel bei ME/CFS hinweisen könnten. Die Analyse von 200 ME/CFS-Patienten und 102 gesunden Personen zeigte eine spezifische Verringerung von Aminosäuren, die den oxidativen Stoffwechsel über den TCA-Zyklus antreiben, hauptsächlich bei weiblichen ME/CFS-Patienten. 3-Methylhistidin im Serum, ein Marker für den endogenen Proteinkatabolismus, war bei männlichen Patienten deutlich erhöht. Das Aminosäuremuster deutete auf eine funktionelle Beeinträchtigung der Pyruvatdehydrogenase (PDH) hin, was durch eine erhöhte mRNA-Expression der hemmenden PDH-Kinasen 1, 2 und 4, Sirtuin 4 und PPARδ in peripheren mononukleären Blutzellen beider Geschlechter unterstützt wurde. Myoblasten, die in Gegenwart von Serum von Patienten mit schwerem ME/CFS gezüchtet wurden, zeigten metabolische Anpassungen, einschließlich erhöhter mitochondrialer Atmung und exzessiver Laktatsekretion. Die Aminosäureveränderungen konnten nicht durch die Schwere der Symptome, die Krankheitsdauer, das Alter, den BMI oder den Grad der körperlichen Aktivität der Patienten erklärt werden. Diese Ergebnisse stimmen mit dem klinischen Krankheitsbild des ME/CFS überein, das eine unzureichende ATP-Erzeugung durch oxidative Phosphorylierung und eine übermäßige Laktatbildung bei Anstrengung aufweist.

Fazit
Zusammenfassend lässt diese Studie den Schluss zu, dass ME/CFS mit einer Beeinträchtigung der PDH einhergeht, was zu einem erhöhten Verbrauch von Aminosäuren führt, die alternative Wege der ATP-Produktion befeuern. Es wurde festgestellt, dass das Serum von ME/CFS-Patienten die mitochondriale Atmung in kultivierten Muskelzellen erhöht, möglicherweise als Kompensation oder Anpassung an eine Hemmung der metabolischen Energiewege. Zu den physiologischen Folgen solcher Defekte gehören wahrscheinlich Energiemangel (ATP) und übermäßige Laktatproduktion, was mit der schwächenden Belastungsintoleranz von ME/CFS-Patienten übereinstimmt.

#Diagnostik #metabolischeDysfunktion #Aminosäuren #ATP #Mitochondrien

Fluge, Ø., Mella, O., Bruland, O., Risa, K., Dyrstad, S. E., Alme, K., Rekeland, I. G., Sapkota, D., Røsland, G. V., Fosså, A., Ktoridou-Valen, I., Lunde, S., Sørland, K., Lien, K., Herder, I., Thürmer, H., Gotaas, M. E., Baranowska, K. A., Bohnen, L. M., Schäfer, C., … Tronstad, K. J. (2016). Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in myalgic encephalopathy/chronic fatigue syndrome. JCI insight1(21), e89376. https://doi.org/10.1172/jci.insight.89376


Der zerebrale Blutfluss ist bei ME/CFS während des Kipptischtest reduziert, selbst wenn keine Hypotonie oder Tachykardie vorliegt: Eine quantitative, kontrollierte Studie mit Doppler-Echographie

2020

Zielsetzung
Die zugrundeliegende Hypothese bei orthostatischen Intoleranzsyndromen (OI) ist, dass die Symptome mit einer Verringerung des zerebralen Blutflusses (CBF) einhergehen. Indirekte CBF-Messungen (transkranielle Doppler-Flussgeschwindigkeiten) stützen diese Hypothese nur unzureichend. Ziel der Studie war es, den CBF während eines 30-minütigen Head-up-Tilt-Tests (HUT) mit Hilfe der Doppler-Flussbildgebung der Karotis- und Vertebralarterien bei Personen mit chronischem Müdigkeitssyndrom/myalgischer Enzephalomyelitis (ME/CFS) zu messen, einer Erkrankung mit hoher Prävalenz von OI.

Fazit
Die CBF-Reduktion am Ende der Neigung betrug 7 % bei HC gegenüber 26 % in der gesamten ME/CFS-Gruppe, 24 % bei Patienten mit normaler HR/BP-Antwort, 28 % bei denen mit dOH und 29 % bei POTS-Patienten (alle P < .0005). Bei Verwendung einer unteren Normalgrenze von 2SD der CBF-Reduktion bei HC (13 % Reduktion) zeigten 82 % der Patienten mit normaler HR/BP-Reaktion, 98 % mit dOH und 100 % mit POTS eine abnorme CBF-Reduktion. Es bestand eine lineare Korrelation zwischen der Summe der OI-Symptome und dem Grad der CBF-Reduktion bei mittlerer Neigung (P < .0005).
Extrakranielle Dopplermessungen während der HUT zeigen, dass der CBF bei ME/CFS-Patienten mit POTS, dOH und sogar bei Patienten ohne HR/BP-Anomalien reduziert ist.

#Diagnostik #POTS #Kipptischtest #zerebralerBlutfluss

van Campen CLMC, Verheugt FWA, Rowe PC, Visser FC. Cerebral blood flow is reduced in ME/CFS during head-up tilt testing even in the absence of hypotension or tachycardia: A quantitative, controlled study using Doppler echography. Clin Neurophysiol Pract. 2020 Feb 8;5:50-58. doi: 10.1016/j.cnp.2020.01.003. PMID: 32140630; PMCID: PMC7044650.

Eine vereinheitlichende Hypothese zur Pathophysiologie der Myalgischen Enzephalomyelitis/Chronisches Erschöpfungssyndrom (ME/CFS): Erkenntnisse aus dem Nachweis von Autoantikörpern gegen ß2-adrenerge Rezeptoren

2020

Zusammenfassung
Myalgische Enzephalomyelitis oder chronisches Müdigkeitssyndrom (CFS/ME) ist eine komplexe und stark behindernde Krankheit mit einer Prävalenz von 0,3 %, für die es keine zugelassene Behandlung gibt und für die daher ein sehr hoher medizinischer Bedarf besteht. Nach einem infektiösen Ausbruch leiden die Patienten unter schwerer zentraler und muskulärer Müdigkeit, chronischen Schmerzen, kognitiven Beeinträchtigungen sowie Störungen des Immunsystems und des vegetativen Systems. Obwohl die Ätiologie von CFS/ME noch nicht geklärt ist, gibt es zahlreiche Hinweise auf eine durch Autoantikörper vermittelte Dysregulation des Immun- und autonomen Nervensystems. Wir fanden bei einer Untergruppe von CFS/ME-Patienten erhöhte ß2-Adrenorezeptor- (ß2AdR) und M3-Acetylcholinrezeptor-Antikörper. Da sowohl ß2AdR als auch M3-Acetylcholinrezeptor wichtige Vasodilatatoren sind, würden wir erwarten, dass eine Funktionsstörung dieser Rezeptoren zu einer Vasokonstriktion und Hypoxämie führt. Eine gestörte Durchblutung und Sauerstoffversorgung könnte zu vielen Symptomen von ME/CFS führen. Es gibt übereinstimmende Berichte über vaskuläre Dysfunktion bei ME/CFS. Eine muskuläre und zerebrale Hypoperfusion wurde bei ME/CFS in verschiedenen Studien nachgewiesen und mit Müdigkeit in Verbindung gebracht. Stoffwechselveränderungen bei ME/CFS stehen ebenfalls im Einklang mit dem Konzept von Hypoxie und Ischämie. Hier versuchen wir, ein vereinheitlichendes Arbeitskonzept für den komplexen Pathomechanismus von ME/CFS zu entwickeln, das auf dem Vorhandensein von dysfunktionalen Autoantikörpern gegen ß2AdR und M3-Acetylcholinrezeptor basiert, und es auf die Pathophysiologie von ME/CFS ohne Autoimmunpathogenese zu extrapolieren.

Fazit
Eine ß2AdR-Dysfunktion könnte ein wichtiger Risikofaktor in der Pathophysiologie von ME/CFS sein, möglicherweise verursacht durch dysfunktionale Autoantikörper gegen ß2AdR, Polymorphismen und Desensibilisierung von ß2AdR durch (chronisch) hohen Sympathikustonus. Ein hoher Sympathikustonus bei Vorliegen einer endothelialen oder vaskulären Dysfunktion, zu der dysfunktionale ß2AdR beitragen, kann zu einem übermäßigen vasokonstriktorischen Stimulus in der Skelettmuskulatur führen, dem die metabolisch stimulierte Erzeugung endogener algesischer Vasodilatatoren im Prozess der funktionellen Sympatholyse entgegenwirkt. Die metabolische Stimulation der Bildung von algesischen Vasodilatatoren wird durch die schlechte energetische Ausgangssituation im Skelettmuskel stark begünstigt, die auf eine noch rätselhafte Stoffwechselstörung (wahrscheinlich eine mitochondriale Störung) zurückzuführen ist. Ein Überschwappen dieser übermäßig erzeugten algesischen Vasodilatatoren in den Blutkreislauf könnte die ungünstige CV-Situation erklären, die eine Hypovolämie, eine Hemmung der Reninproduktion und ein Vorlastversagen verursacht, das den sympathischen (vasokonstriktorischen) Tonus weiter erhöht. Das Auftreten von algesischen Vasodilatatoren im systemischen Kreislauf könnte viele der rätselhaften Symptome von ME/CFS erklären, darunter Schmerzen, Hyperalgesie, Darmbeschwerden, grippeähnliche Symptome, wunde Lymphknoten und andere.

#Diagnostik #Biomarker #Autoantikörper #Sympathikus #Parasympathikus

Klaus Wirth, Carmen Scheibenbogen,
A Unifying Hypothesis of the Pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): Recognitions from the finding of autoantibodies against ß2-adrenergic receptors, Autoimmunity Reviews, Volume 19, Issue 6, 2020, 102527.

Metagenomische Profile des Stuhls in Untergruppen von Patienten mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom

2017

Hintergrund
Myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) ist gekennzeichnet durch unerklärliche anhaltende Müdigkeit, die häufig von kognitiven Störungen, Schlafstörungen, orthostatischer Intoleranz, Fieber, Lymphadenopathie und Reizdarmsyndrom begleitet wird. Inwieweit das gastrointestinale Mikrobiom und periphere Entzündungen mit ME/CFS in Verbindung stehen, ist noch unklar. Wir haben eine strenge klinische Charakterisierung, fäkale bakterielle Metagenomik und Plasma-Immunmolekül-Analysen bei 50 ME/CFS-Patienten und 50 gesunden Kontrollpersonen durchgeführt, die in Bezug auf Alter, Geschlecht, Rasse/Ethnizität, geografische Lage und Jahreszeit der Probenahme übereinstimmen.

Ergebnisse
Die topologische Analyse ergab Assoziationen zwischen der Komorbidität des Reizdarmsyndroms, dem Body-Mass-Index, der bakteriellen Zusammensetzung des Stuhls und den bakteriellen Stoffwechselwegen, nicht aber mit den Immunmolekülen im Plasma. Die Komorbidität des Reizdarmsyndroms war der stärkste treibende Faktor bei der Trennung von topologischen Netzwerken, die auf bakteriellen Profilen und Stoffwechselwegen basieren. Prädiktive Selektionsmodelle, die auf bakteriellen Profilen basieren, unterstützten die Ergebnisse der topologischen Analysen, die darauf hinwiesen, dass ME/CFS-Untergruppen, definiert durch den IBS-Status, mit hoher Vorhersagegenauigkeit von Kontrollpersonen unterschieden werden konnten. Bakterientaxa, die für ME/CFS-Patienten mit Reizdarmsyndrom prädiktiv sind, unterscheiden sich von Taxa, die mit ME/CFS-Patienten ohne Reizdarmsyndrom assoziiert sind. Ein erhöhtes Vorkommen von nicht klassifizierten Alistipes und ein vermindertes Vorkommen von Faecalibacterium erwiesen sich als die wichtigsten Biomarker für ME/CFS mit IBS, während ein erhöhtes Vorkommen von nicht klassifizierten Bacteroides und ein vermindertes Vorkommen von Bacteroides vulgatus die wichtigsten Biomarker für ME/CFS ohne IBS waren. Trotz der festgestellten Unterschiede bei den Bakterientaxa und Stoffwechselwegen, die die ME/CFS-Untergruppen definieren, waren verringerte Stoffwechselwege, die mit der Biosynthese ungesättigter Fettsäuren in Verbindung stehen, und erhöhte Wege des Atrazinabbaus unabhängig von der Komorbidität des Reizdarmsyndroms. Erhöhte Vitamin-B6-Biosynthese/-abbau und Pyrimidin-Ribonukleosid-Abbau waren die wichtigsten Stoffwechselwege bei ME/CFS ohne IBS sowie in der gesamten ME/CFS-Kohorte. In den ME/CFS-Untergruppen korrelierte der Schweregrad der Symptome, einschließlich Schmerzen, Müdigkeit und verminderter Motivation, mit der Häufigkeit der verschiedenen Bakterientaxa und Stoffwechselwege.

Fazit
Unabhängig vom Reizdarmsyndrom ist ME/CFS mit einer Dysbiose und verschiedenen bakteriellen Stoffwechselstörungen verbunden, die den Schweregrad der Erkrankung beeinflussen können. Unsere Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass dysbiotische Merkmale, die eindeutig mit ME/CFS assoziiert sind, durch Störungen maskiert werden können, die sich aus der hohen Prävalenz von IBS-Komorbidität bei ME/CFS ergeben. Diese Erkenntnisse könnten eine genauere Diagnose ermöglichen und zu Erkenntnissen führen, die die Entwicklung spezifischer therapeutischer Strategien für ME/CFS-Untergruppen ermöglichen.

#Reizdarm #Stoffwechselstörungen #dysbiotischeMerkmale

Dorottya Nagy-Szakal, Brent L. Williams, Nischay Mishra, Xiaoyu Che, Bohyun Lee, Lucinda Bateman, Nancy G. Klimas, Anthony L. Komaroff, Susan Levine, Jose G. Montoya, Daniel L. Peterson, Devi Ramanan, Komal Jain, Meredith L. Eddy, Mady Hornig & W. Ian Lipkin

Verringertes Herzvolumen bei chronischem Müdigkeitssyndrom hängt mit dem Plasmavolumen, aber nicht mit der Dauer der Erkrankung zusammen: eine Kohortenstudie

2015

Zielsetzung
Erforschung möglicher Mechanismen, die den beim chronischen Erschöpfungssyndrom (CFS) beobachteten kardialen Anomalien zugrunde liegen, unter Verwendung nicht-invasiver Messungen der kardialen Impedanz, der Erythrozytenmasse und des Plasmavolumens.

Fazit
Diese Studie bestätigt einen Zusammenhang zwischen reduziertem Herzvolumen und Blutvolumen bei CFS. Das Fehlen eines Zusammenhangs zwischen Krankheitsdauer, Herz- und Plasmavolumen deutet darauf hin, dass die Befunde nicht auf Dekonditionierung zurückzuführen sind. Der Zusammenhang zwischen dem Plasmavolumen und dem Schweregrad der Erschöpfungssymptome deutet auf ein potenzielles therapeutisches Ziel bei CFS hin.

#Herzvolumen #Blutvolumen #Dekonditionierung #TherapieZiel

Newton JL, Finkelmeyer A, Petrides G, et al
Reduced cardiac volumes in chronic fatigue syndrome associate with plasma volume but not length of disease: a cohort study
Open Heart 2016;3:e000381. doi: 10.1136/openhrt-2015-000381

Pathophysiologie von Störungen der Skelettmuskulatur bei Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrom (ME/CFS)

2021

Zusammenfassung
Das chronische Müdigkeitssyndrom oder die myalgische Enzephalozytose (ME/CFS) ist eine häufige, schwächende Erkrankung mit rätselhafter Ätiologie. Der Nachweis von Autoantikörpern gegen ß2-adrenerge Rezeptoren (ß2AdR) veranlasste uns zu der Hypothese, dass eine ß2AdR-Dysfunktion von entscheidender Bedeutung für die Pathophysiologie von ME/CFS ist. Unsere zuvor veröffentlichte Hypothese betrachtet ME/CFS als eine Krankheit, die durch ein dysfunktionales autonomes Nervensystem (ANS) verursacht wird: sympathische Überaktivität bei Vorhandensein einer vaskulären Dysregulation durch ß2AdR-Dysfunktion führt zu einer Dominanz vasokonstriktorischer Einflüsse im Gehirn und in der Skelettmuskulatur, die in letzterer durch die metabolisch stimulierte Freisetzung endogener Vasodilatatoren (funktionelle Sympatholyse) bekämpft wird. Eine rätselhafte bioenergetische Störung in der Skelettmuskulatur trägt stark zu dieser Freisetzung bei. Eine übermäßige Bildung dieser gefäßerweiternden Substanzen mit algesischen Eigenschaften und ein Überschwappen in den systemischen Kreislauf könnte die Hypovolämie, die Unterdrückung von Renin (Paradoxon) und die rätselhaften Symptome erklären. In diesem Hypothesenpapier werden die Mechanismen, die der energetischen Störung in den Muskeln zugrunde liegen, erläutert und mit der ersten Hypothese verknüpft. Die Schlüsselinformation ist, dass ß2AdR auch die Na+/K+-ATPase in der Skelettmuskulatur stimuliert. Sowohl eine angemessene Muskeldurchblutung als auch die Funktion der Na+/K+-ATPase bestimmen die Ermüdbarkeit der Muskeln. Wir vermuten, dass eine Dysfunktion der ß2AdR auch zu einer unzureichenden Stimulation der Na+/K+-ATPase führt, was eine Natriumüberladung zur Folge hat, die die Transportrichtung des Natrium-Kalzium-Austauschers (NCX) umkehrt und Kalzium importiert, anstatt es zu exportieren, wie es auch aus dem Ischämie-Reperfusions-Paradigma bekannt ist. Die daraus resultierende Kalziumüberlastung wirkt sich auf die Mitochondrien, den zytoplasmatischen Stoffwechsel und das Endothel aus, wodurch sich die energetische Situation weiter verschlechtert (Teufelskreis), was Unwohlsein nach der Anstrengung, Belastungsintoleranz und Chronifizierung erklärt. Eine verminderte Aktivität der Na+/K+-ATPase ist nicht die einzige Ursache für die zelluläre Natriumbelastung. In schlechten energetischen Situationen führt eine erhöhte Protonenproduktion zu einem Anstieg des intrazellulären Natriums über den Natrium-Protonen-Austauscher-Subtyp-1 (NHE1), den wichtigsten Protonen-Austauscher im Skelettmuskel. Schließlich ist die Natriumüberladung auf einen verminderten Natriumauswärtstransport und eine erhöhte zelluläre Natriumbelastung zurückzuführen. Sobald diese Störung in schwerwiegender Weise aufgetreten ist, wird die Schwelle für eine Re-Induktion stark herabgesetzt, vor allem aufgrund eines hochregulierten NHE1, so dass sie sich schon bei geringer Belastung, sogar bei alltäglichen Aktivitäten, wiederholen kann, was zu einer erneuten mitochondrialen, metabolischen und vaskulären Dysfunktion führt, die die Krankheit aufrechterhält.

Fazit
In unserem ersten Hypothesenpapier haben wir einen hohen Sympathikustonus (Stress), Hypovolämie (Vorlastversagen), eine endotheliale oder vaskuläre Dysfunktion, für die eine ß2AdR-Dysfunktion die wichtigste Ursache sein könnte, und eine noch rätselhafte energetische Störung im Skelettmuskel als kritische Faktoren in der Pathophysiologie identifiziert [6]. Eine Hypoperfusion im Skelettmuskel führt zur Freisetzung und Ausschüttung von metabolisch aktivierten (hyper-)algesischen Vasodilatatoren als kompensatorische Reaktion, die durch eine schlechte Stoffwechsellage stark begünstigt wird (Abb. 5). Das Auftreten dieser übermäßig produzierten Vasodilatatoren mit algesischen Eigenschaften im Systemkreislauf kann Hypovolämie, das Reninparadoxon und viele Symptome von ME/CFS erklären. In dem vorliegenden Hypothesenpapier haben wir versucht, die Ursachen der energetischen Störung im Skelettmuskel zu erklären, von der wir annehmen, dass sie die Freisetzung von algesischen Vasodilatatoren stark begünstigt und die die Hauptursache für die Belastungsintoleranz ist. Eine erhöhte metabolische Produktion von Protonen aufgrund der Stoffwechselstörung führt zu einer zellulären Natriumbeladung durch den NHE1 im Prozess der Protonenextrusion, während die Kapazität der Na+/K+-ATPase zur Entfernung von Natrium aus verschiedenen Gründen reduziert ist. Eine ß2AdR-Dysfunktion könnte dabei die wichtigste sein. Eine unzureichende Na+/K+-ATPase-Aktivität führt zu einem Anstieg des intrazellulären Natriums und zu einer intrazellulären Hypokaliämie. Bei hoher intrazellulärer Natriumkonzentration kann die NCX des Sarkolemmas ihre Transportrichtung ändern und Kalzium importieren statt exportieren, was zu einer Kalziumüberladung führen kann. Die daraus resultierenden Schäden können sich auf den Stoffwechsel, insbesondere auf die Mitochondrien in der Skelettmuskulatur, auswirken und eine lokale endotheliale Dysfunktion und Insulinresistenz verursachen. Die durch die Kalziumüberladung verursachte funktionelle Schädigung führt zu einer schlechten energetischen Situation sowie zu einer endothelialen Dysfunktion im Skelettmuskel. Die Nähe der intrazellulären Natriumkonzentration zum Schwellenwert für die Reverse-Mode-Aktivierung des NCX im Skelettmuskel oder alternativ ein sehr schneller Anstieg des Natriumspiegels selbst bei moderater Belastung führt dazu, dass dieser Schwellenwert bei ME/CFS während der Belastung schnell überschritten wird (Abb. 3). Wie soeben erläutert, könnte die Kombination aus Stress und Stimulation der Skelettmuskel-Thermogenese im Muskel ein pathophysiologisches Äquivalent zu geringer oder mäßiger körperlicher Anstrengung darstellen.

#Skelettmuskulatur #Sympathikus #Belastungsintoleranz

Wirth, K.J., Scheibenbogen, C. Pathophysiology of skeletal muscle disturbances in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). J Transl Med 19, 162 (2021). https://doi.org/10.1186/s12967-021-02833-2

ME/CFS gibt es schon sehr lang…
https://www.youtube.com/watch?v=vVyLZTKDy2E

SARS-CoV-2 infiziert periphere und zentrale Neuronen von Mäusen vor der Virämie, begünstigt durch Neuropilin-1

Preprint, 2021

Zusammenfassung
Neurologische Symptome werden zunehmend mit COVID-19 in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass SARS-CoV-2 neuroinvasiv ist. Obwohl sich Studien auf die Neuroinvasion durch Infektion von Riechneuronen und Stützzellen oder hämatogene Ausbreitung konzentriert haben, wurde der Anfälligkeit des peripheren Nervensystems für Infektionen oder alternativen Wegen der neuralen Invasion wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Wir zeigen, dass Neuronen im zentralen und peripheren Nervensystem anfällig für eine produktive Infektion mit SARS-CoV-2 sind. Bei der Infektion von K18-hACE2-Mäusen, Wildtyp-Mäusen und primären neuronalen Kulturen wurden virale RNA, Proteine und infektiöse Viren in Neuronen des peripheren Nervensystems, im Rückenmark, in bestimmten Gehirnregionen und in Satelliten-Gliazellen nachgewiesen. Außerdem haben wir festgestellt, dass SARS-CoV-2 Neuronen zumindest teilweise über Neuropilin-1 infiziert. Unsere Daten zeigen, dass SARS-CoV-2 schnell in bisher nicht untersuchte Bereiche des Nervensystems eindringt und dort eine produktive Infektion auslöst, und zwar durch direkte Invasion von Neuronen vor der Virämie, was einigen kognitiven und sensorischen Symptomen im Zusammenhang mit COVID-19 zugrunde liegen könnte.

Fazit (stark gekürzt)
Neurotrope Viren können hämatogen oder über Nervenbahnen in das Nervensystem gelangen. Vom Blut aus können Viren Endothelzellen infizieren und durch lytische Zerstörung des Gefäßsystems Zugang zu darunter liegendem Gewebe erlangen, oder sie können in extravasierenden Leukozyten durch das Gefäßsystem transportiert werden. Viren können über periphere sensorische, autonome und/oder motorische Axonendigungen in Nervenbahnen eindringen und retrograd in das ZNS transportiert werden, wobei sie sich oft trans-synaptisch entlang funktionell verbundener Bahnen bewegen. SARS-CoV-2 nutzt wahrscheinlich beide Mechanismen. Die Invasion von SARS-CoV-2 in das ZNS wurde über eine Infektion des nasalen Neuroepithels mit Invasion der OSNs, des Riechkolbens und seiner kortikalen Projektionen vorgeschlagen14-16, 18, 20-22. Organoid-, Stammzell-, Mikrofluidik- und Mausmodelle, die mit menschlichen Autopsiebefunden korrelieren, zeigen eine Störung der endothelialen Barrieren und der Integrität des Plexus choroideus sowie eine Transzytose von SARS-CoV-2, was ein hämatogenes Eindringen in das ZNS unterstützt5, 18, 27-31. Während die OSN ein wichtiger Bestandteil des nasalen Neuroepithels sind, wird der Oronasopharynx von anderen sensorischen und autonomen Bahnen innerviert, über die SARS-CoV-2 in das Nervensystem gelangen kann. Anhand von hACE2-Mäusen, WT-Mäusen und primären neuronalen Kulturen zeigen wir, dass periphere Neuronen anfällig für eine SARS-CoV-2-Infektion sind, wobei wir unterschiedliche Replikationskinetiken und zytopathische Ergebnisse nach einer Infektion von sensorischen, autonomen und zentralen Neuronen nachweisen können. Wir zeigen auch Beweise für den axonalen Transport von SARS-CoV-2 und das Eindringen in das ZNS, das der Virämie vorausgeht, durch neuronale Bahnen, die funktionell mit Gehirnregionen verbunden sind, die für Gedächtnis und Kognition zuständig sind und die bei COVID-19 betroffen sind. Darüber hinaus zeigen wir, dass SARS-CoV-2 NRP-1 für den neuronalen Eintritt nutzen kann, wenn keine hACE2-Expression vorhanden ist. Da die neurologischen Symptome von COVID-19 häufig mit einer Funktionsstörung der peripheren Neuronen zusammenhängen und nicht ausschließlich auf ZNS-Symptome beschränkt sind, ist die ausschließliche Konzentration auf die Neuroinvasion in das ZNS eine kurzsichtige Sichtweise auf die möglichen Auswirkungen von SARS-CoV-2 im PNS.
Unser Nachweis von SARS-CoV-2 im TG und SCG ist anatomisch sinnvoll, da sie die oronasalen Schleimhäute und Drüsen innervieren. Die Virus-RNA-Konzentrationen waren im TG, SCG und im Riechkolben 18 hpi ähnlich, was darauf hindeutet, dass die sensorischen und autonomen Bahnen ebenso anfällig für eine Invasion sind wie das Riechsystem. Obwohl nur wenige Autopsiestudien den TG einbezogen haben, ergänzen unsere Ergebnisse die Befunde von viraler RNA, axonalen Schäden und Neuronenverlust in den TG von COVID-19-Patienten31, 32. Während in den Speicheldrüsen von COVID-19-Patienten virale RNA und Proteine nachgewiesen und infektiöse Viren aus dem Speichel gewonnen wurden, gab es bisher keine Untersuchungen des SCG in menschlichen Autopsien33-36. Innerhalb des Oronasopharynx versorgt das SCG die oronasale Schleimhaut, die Speicheldrüsen und das Gefäßsystem mit dem sympathischen Nervensystem und wäre ein logischer Punkt für eine Neuroinvasion. Unsere kombinierte Verwendung von In-vivo- und Ex-vivo-Infektionen zeigt, dass sensorische Trigeminusneuronen sowohl empfänglich als auch permissiv für eine produktive Infektion mit SARS-CoV-2 sind, die in der Freisetzung infektiöser Viren gipfelt. Über die Isolierung infektiöser Viren aus dem TG wurde bisher noch nicht berichtet, was die Hypothese untermauert, dass das TG als alternativer Weg für eine ZNS-Invasion dienen kann. Die zunehmenden Berichte über akute nekrotisierende hämorrhagische Enzephalopathie (AHNE) im Zusammenhang mit COVID-19, die häufig den medialen Temporallappen betrifft, lassen vermuten, dass die Neuroinvasion auf einem ähnlichen Weg erfolgt wie bei anderen neurotropen Viren (HSV-1), die eine nahezu identische Komplikation verursachen, wenn sie das ZNS vom TG aus erreichen. Eine Invasion des Hirnstamms entlang von Projektionen des TG könnte Kerne schädigen, die für die kardiorespiratorische Regulierung wichtig sind, ein Merkmal von schwerem COVID-19, und mindestens eine bildgebende Studie eines COVID-19-Patienten mit AHNE deutet auf eine Invasion des Hirnstamms über das TG7 hin. Das SCG ist für eine direkte ZNS-Invasion möglicherweise weniger bedenklich, da unsere Daten zur Infektion von Neuronenkulturen auf eine abortive Infektion hindeuten. Die Pathologie des SCG nach einer Infektion in vivo deutet jedoch darauf hin, dass SARS-CoV-2 erhebliche und möglicherweise irreparable Schäden an sympathischen Neuronen verursacht. Obwohl wir die thorakalen Ganglien oder den sympathischen Stamm nicht untersucht haben, hat die Zytopathologie im SCG weiterreichende Auswirkungen auf die Herzfunktion, die von der autonomen Regulation abhängt. Bemerkenswert ist, dass in TG und SCG von WT-Mäusen vergleichbare Konzentrationen viraler RNA nachgewiesen wurden, was darauf hindeutet, dass beide Gewebe in Abwesenheit von hACE2 gleichermaßen anfällig für Infektionen sind.

#Neurotrop #Gefäßsystem #Pathologie #Herzfunktion #RNA

 View ORCID ProfileJonathan D. Joyce,  View ORCID ProfileGreyson A. Moore, Poorna Goswami, Emma H. Leslie, Christopher K. Thompson,  View ORCID ProfileAndrea S. Bertke

Entwicklung neurologischer Symptome bei nicht hospitalisierten COVID-19-„Long Covid Patient*innen“

2022

Zusammenfassung
Wir haben die Entwicklung der neurologischen Symptome und die selbst empfundene Genesung von nicht hospitalisierten COVID-19-“ long haulers“ 6-9 Monate nach ihrer ersten Untersuchung in der Neuro-COVID-19-Klinik untersucht.

Fazit
Nicht hospitalisierte COVID-19-“ Long haulers“ leiden 14,8 Monate nach der Erstinfektion weiterhin an neurologischen Symptomen, Müdigkeit und eingeschränkter Lebensqualität.

#NeurologischeSymptome #COVID-19

Sareen T. Ali, Anthony K. Kang, Tulsi R. Patel, Jeffrey R. Clark, Gina S. Perez-Giraldo, Zachary S. Orban, Patrick H. Lim, Millenia Jimenez, Edith L. Graham, Ayush Batra, Eric M. Liotta, Igor J. Koralnik

Charakterisierung des Post-Exertional Malaise bei Patienten mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Erschöpfungssyndrom

Preprint, 2022

Zusammenfassung
Myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom ist gekennzeichnet durch anhaltende und behindernde Müdigkeit, Unverträglichkeit von körperlicher Anstrengung, kognitive Schwierigkeiten und Schmerzen des Bewegungsapparats/Gelenke. Postexertionales Unwohlsein ist eine Verschlimmerung dieser Symptome nach einer körperlichen oder geistigen Anstrengung und gilt als ein zentrales Merkmal der Krankheit. In der verfügbaren Literatur finden sich nur wenige Beobachtungen, die eine qualitative Bewertung des Unwohlseins nach der Anstrengung bei Patienten mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Erschöpfungssyndrom ermöglichen. Um unser Verständnis zu verbessern, wurde eine Reihe von ambulanten Fokusgruppen einberufen.

Fazit
Patienten mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Erschöpfungssyndrom beschreiben das Unwohlsein nach der Anstrengung als allumfassend, mit Symptomen, die jeden Teil des Körpers betreffen, schwer vorherzusagen oder zu bewältigen sind und vollständige Bettruhe erfordern, um sich vollständig oder teilweise zu erholen. Angesichts der großen Variabilität bei den Patienten könnten weitere Forschungsarbeiten zur Identifizierung von Subtypen der postexpressiven Malaise zu gezielteren Therapieoptionen führen.

#PEM #Post-Exertional Malaise #Subtypen

Stussman Barbara, Williams Ashley, Snow Joseph, Gavin Angelique, Scott Remle, Nath Avindra, Walitt Brian

Häufiger Mangel an IgG-Unterklassen und mannosebindenden Lektinen bei Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom

2015

Zusammenfassung
Das chronische Müdigkeitssyndrom (CFS) ist eine schwere Krankheit, die durch verschiedene Symptome einer Fehlfunktion des Immunsystems gekennzeichnet ist. Das CFS beginnt typischerweise mit einer Infektion, und viele Patienten leiden unter häufig wiederkehrenden viralen oder bakteriellen Infektionen. Ein Mangel an Immunglobulinen und mannosebindenden Lektinen (MBL) ist eine häufige Ursache für eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen. In dieser Studie haben wir 300 Patienten mit CFS retrospektiv auf Immunglobulin- und MBL-Spiegel sowie auf die Häufigkeit von B-Zell-Untergruppen untersucht. 25 % der CFS-Patienten wiesen verminderte Serumspiegel von mindestens einer Antikörperklasse oder -unterklasse auf, wobei ein Mangel an IgG3- und IgG4-Unterklassen die häufigsten Phänotypen waren. Allerdings fanden wir bei weiteren 25 % der Patienten erhöhte Immunglobulinspiegel, insbesondere einen Überschuss an IgM und IgG2. Bei der Anzahl der B-Zellen und B-Zell-Untergruppen wurden keine größeren Veränderungen festgestellt. Ein Mangel an MBL wurde bei 15 % der CFS-Patienten festgestellt, im Gegensatz zu 6 % in einer historischen Kontrollgruppe. In einer zweiten Kohorte von 168 Patienten wurden ähnliche Häufigkeiten von IgG-Unterklassen und MBL-Mangel festgestellt. Somit sind humorale Immundefekte bei CFS-Patienten häufig und werden mit Infektionen der Atemwege in Verbindung gebracht.

SabrinaGuentheraMadlenLoebelaAgnes A.MooslechneraMichaelKnopsbLeif G.HanitschaPatriciaGrabowskiaKirstenWittkeaChristianMeiselacNadineUnterwalderacHansDieterVolkadCarmenScheibenbogenad

Chronische Virusinfektionen bei myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Erschöpfungssyndrom (ME/CFS)

2018

Zusammenfassung
Myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) ist eine komplexe und umstrittene klinische Erkrankung, für die keine ursächlichen Faktoren bekannt sind. Die steigende Zahl der Fälle in den letzten zehn Jahren hat das Bewusstsein der Patienten und des medizinischen Personals geschärft. Eine chronische Virusinfektion als Ursache des ME/CFS wird seit langem diskutiert. Der Mangel an großen Studien mit gut konzipierten Patientengruppen und validierten Versuchsanordnungen hat jedoch unser Wissen über diese Krankheit beeinträchtigt. Darüber hinaus lassen die jüngsten Entwicklungen in Bezug auf die molekularen Mechanismen der Pathogenese verschiedener Infektionserreger Zweifel an der Gültigkeit einiger früherer Studien aufkommen.

Fazit
Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, alle bisher durchgeführten Studien zur Untersuchung verschiedener viraler Erreger zusammenzustellen, die mit ME/CFS in Verbindung gebracht werden könnten. Darüber hinaus schlagen wir Strategien vor, um zukünftige Studien zur Rolle von Virusinfektionen bei ME/CFS besser zu gestalten.

Santa Rasa, Zaiga Nora-Krukle, Nina Henning, Eva Eliassen, Evelina Shikova, Thomas Harrer, Carmen Scheibenbogen, Modra Murovska, Bhupesh K. Prusty

Reaktivierung des humanen Herpesvirus-6, mitochondriale Fragmentierung und die Koordination von antiviralen und metabolischen Phänotypen bei myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom

2020

Zusammenfassung
Myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) ist eine multifaktorielle Erkrankung mit vielen möglichen Auslösern. Das humane Herpesvirus (HHV)-6 und HHV-7 sind zwei infektiöse Auslöser, für die es immer mehr Beweise gibt. Um die mögliche ursächliche Rolle von HHV-6 bei ME/CFS zu verstehen, wurden metabolische und antivirale Phänotypen von U2-OS-Zellen mit und ohne chromosomal integriertem HHV-6 und mit oder ohne Virusreaktivierung unter Verwendung des Histon-Deacetylase-Inhibitors Trichostatin-A untersucht. Die Proteomanalyse wurde mittels gepulster stabiler Isotopenmarkierung durch Aminosäuren in der Zellkulturanalyse durchgeführt. Antivirale Eigenschaften, die durch die HHV-6-Transaktivierung induziert wurden, wurden in virus-naiven A549-Zellen untersucht, die durch eine Infektion mit Influenza-A (H1N1) oder HSV-1 herausgefordert wurden. Die Mitochondrien wurden fragmentiert und der 1-Kohlenstoff-Stoffwechsel, die dUTPase und die Thymidylat-Synthase wurden durch die HHV-6-Reaktivierung stark induziert, während die Superoxid-Dismutase 2 und die für die mitochondriale Oxidation von Fettsäuren, Aminosäuren und den Glukosestoffwechsel erforderlichen Proteine, einschließlich der Pyruvat-Dehydrogenase, stark gehemmt wurden. Adoptiver Transfer von U2-OS-Zellüberständen nach Reaktivierung von HHV-6A führte zu einem antiviralen Zustand in A549-Zellen, der eine Superinfektion mit Influenza-A und HSV-1 verhinderte. Adoptiver Transfer von Serum von 10 Patienten mit ME/CFS führte zu einer ähnlichen Fragmentierung der Mitochondrien und dem damit verbundenen antiviralen Zustand im A549-Zelltest. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die HHV-6-Reaktivierung bei ME/CFS-Patienten eine multisystemische, proinflammatorische, zellschädigende Reaktion auslöst, die vor bestimmten RNA- und DNA-Virusinfektionen schützt, jedoch auf Kosten einer mitochondrialen Fragmentierung und eines stark beeinträchtigten Energiestoffwechsels geht.

Philipp Schreiner, Thomas Harrer, Carmen Scheibenbogen, Stephanie Lamer, Andreas Schlosser, Robert K. Naviaux and Bhupesh K. Prusty

Autonome Dysfunktion bei „langem COVID“: Grundprinzip, Physiologie und Managementstrategien

2021

Zusammenfassung
Die SARS-CoV-2 (COVID-19)-Pandemie hat zu einer noch nie dagewesenen Morbidität und Mortalität sowie zu weltweiten Verwerfungen geführt. Nach dem anfänglichen Anstieg der Infektionen verlagerte sich der Schwerpunkt auf die Behandlung der längerfristigen Krankheitsfolgen bei den Überlebenden. Post-akute COVID“ (umgangssprachlich als „long COVID“ bezeichnet) entwickelt sich zu einem weit verbreiteten Syndrom. Es umfasst eine Fülle von schwächenden Symptomen (einschließlich Atemnot, Brustschmerzen, Herzklopfen und orthostatischer Intoleranz), die nach einer leichten Erkrankung Wochen oder länger anhalten können. Wir beschreiben eine Reihe von Personen mit Symptomen einer „langen COVID“ und stellen die These auf, dass dieser Zustand mit einer virus- oder immunvermittelten Störung des autonomen Nervensystems zusammenhängen könnte, die zu orthostatischen Intoleranzsyndromen führt. Wir schlagen vor, dass alle Ärzte in der Lage sein sollten, solche Fälle zu erkennen, die Symptomlast zu schätzen und eine unterstützende Behandlung anzubieten. Wir stellen unsere Überlegungen zu einer gestörten autonomen Physiologie nach der COVID-19-Infektion vor und schlagen Möglichkeiten der Behandlung vor.

Fazit
Mehrere Monate nach der Ausrufung der COVID-19-Pandemie tauchen neue Symptommuster und Syndrome wie das „long COVID“ auf. Diese Muster lassen sich durch autonome Instabilität erklären und können auf Dekonditionierung, Hypovolämie oder immun- oder virusvermittelte Neuropathie zurückzuführen sein. Wir gehen davon aus, dass diese Syndrome in den kommenden Monaten einen großen Teil der Konsultationen in der Primär- und Sekundärversorgung ausmachen werden. Kliniker müssen sich darüber im Klaren sein, dass eine rasche und korrekte Diagnose und eine sorgfältige Behandlung für die Genesung entscheidend sind.

Melanie Dani, Andreas Dirksen, Patricia Taraborrelli, Miriam Torocastro, Dimitrios Panagopoulos, Richard Sutton and Phang Boon Lim

COVID-19 Neuropathologie an der Columbia University Irving Medical Center/New York Presbyterian Hospital

2021

Zusammenfassung
Viele Patienten mit einer SARS-CoV-2-Infektion entwickeln neurologische Anzeichen und Symptome; allerdings gibt es bisher nur wenige Hinweise darauf, dass eine Primärinfektion des Gehirns ein wesentlicher Faktor ist. Wir stellen die klinischen, neuropathologischen und molekularen Befunde von 41 konsekutiven Patienten mit SARS-CoV-2-Infektionen vor, die in unserem medizinischen Zentrum starben und autopsiert wurden. Das Durchschnittsalter betrug 74 Jahre (38-97 Jahre), 27 Patienten (66 %) waren männlich und 34 (83 %) gehörten der hispanischen/lateinamerikanischen Ethnie an. Vierundzwanzig Patienten (59 %) wurden auf der Intensivstation aufgenommen. Krankenhausbedingte Komplikationen waren häufig, darunter acht Patienten (20 %) mit einer tiefen Venenthrombose/Lungenembolie, sieben (17 %) mit einer akuten Nierenschädigung, die eine Dialyse erforderte, und 10 (24 %) mit positiven Blutkulturen bei der Aufnahme. Acht (20 %) Patienten starben innerhalb von 24 Stunden nach der Krankenhauseinweisung, während 11 (27 %) mehr als 4 Wochen nach der Krankenhauseinweisung starben. Die neuropathologische Untersuchung von 20-30 Arealen jedes Gehirns ergab in allen Gehirnen sowohl globale als auch fokale hypoxische/ischämische Veränderungen, große und kleine Infarkte, von denen viele hämorrhagisch erschienen, und eine Mikroglia-Aktivierung mit Mikroglia-Knötchen, begleitet von Neuronophagie, vor allem im Hirnstamm. Wir beobachteten eine spärliche Ansammlung von T-Lymphozyten entweder in perivaskulären Regionen oder im Hirnparenchym. Viele Gehirne wiesen eine Atherosklerose der großen Arterien und eine Arteriolosklerose auf, obwohl keine Anzeichen einer Vaskulitis zu erkennen waren. Achtzehn Patienten (44 %) wiesen Pathologien neurodegenerativer Erkrankungen auf, was angesichts der Altersspanne unserer Patienten nicht unerwartet war. Wir untersuchten mehrere frische gefrorene und fixierte Gewebe von 28 Gehirnen auf das Vorhandensein von viraler RNA und Protein, wobei wir quantitative Reverse-Transkriptase-PCR, RNAscope® und Immunzytochemie mit Primern, Sonden und Antikörpern gegen die Spike- und Nukleokapsid-Regionen verwendeten. Die PCR-Analyse ergab niedrige bis sehr niedrige, aber nachweisbare Virus-RNA-Spiegel in den meisten Gehirnen, die jedoch weit unter denen in den Nasenepithelien lagen. Mit RNAscope® und Immunzytochemie konnte weder virale RNA noch Protein in den Gehirnen nachgewiesen werden. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die nachweisbaren Virusmengen in den Gehirnen der Coronavirus-Erkrankten 2019 sehr gering sind und nicht mit den histopathologischen Veränderungen korrelieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Mikrogliaaktivierung, Mikroglia-Knötchen und Neuronophagie, die in der Mehrzahl der Gehirne beobachtet wurden, nicht auf eine direkte Virusinfektion des Gehirnparenchyms zurückzuführen sind, sondern eher auf eine systemische Entzündung, vielleicht mit einem synergistischen Beitrag von Hypoxie/Ischämie. Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob diese Pathologien, falls sie bei Patienten, die die Coronaviruserkrankung 2019 überleben, vorhanden sind, zu chronischen neurologischen Problemen beitragen könnten.

Fazit
In unserer Studie an einem einzigen Zentrum mit 41 konsekutiven Autopsien von COVID-19-Patienten fanden wir in allen Gehirnen eine signifikante Neuropathologie, am häufigsten diffuse hypoxische/ischämische Schäden, akute und subakute große und kleine Infarkte, letztere oft mit einer hämorrhagischen Komponente, sowie eine diffuse und fokale Mikroglia-Aktivierung, einschließlich Neuronophagie, die vorwiegend im Hirnstamm lokalisiert war. Es gab eine spärliche T-Zell-Infiltration und keine Hinweise auf eine akute Gefäßwandschädigung. Quantitative RT-PCR an mehreren gefrorenen Hirngeweben vieler Gehirne zeigte geringe oder gar keine virale RNA-Spiegel. RNAscope® und Immunhistochemie für S- und N-Proteine waren negativ. Obwohl wir das Vorhandensein viraler RNA und Proteine in diesen Gehirnen nicht mit Sicherheit ausschließen können, kommen wir zu dem Schluss, dass es unwahrscheinlich ist, dass eine virale Infektion des Hirngewebes direkt für die pathologischen Veränderungen verantwortlich ist.
Zweitens wies unsere überwiegend ältere, hispanische Population eine Vielzahl von Begleiterkrankungen auf, darunter auch solche, die erst in der Post-mortem-Phase festgestellt wurden. Die Patienten starben in unterschiedlichen Zeiträumen, wobei längere Krankenhausaufenthalte mit einer erheblichen Anzahl von krankenhausbedingten Komplikationen verbunden waren. Insbesondere schienen die neuropathologischen Befunde nicht mit dem Zeitpunkt des Krankenhausaufenthalts zu korrelieren, was darauf hindeutet, dass die Pathologie nicht eng mit Krankenhausmaßnahmen wie Medikamenten oder mechanischer Beatmung korreliert war.

Kiran T Thakur, Emily Happy Miller, Michael D Glendinning, Osama Al-Dalahmah, Matei A Banu, Amelia K Boehme, Alexandra L Boubour, Samuel S Bruce, Alexander M Chong, Jan Claassen, Phyllis L Faust, Gunnar Hargus, Richard A Hickman, Sachin Jambawalikar, Alexander G Khandji, Carla Y Kim, Robyn S Klein, Angela Lignelli-Dipple, Chun-Chieh Lin, Yang Liu, Michael L Miller, Gul Moonis, Anna S Nordvig, Jonathan B Overdevest, Morgan L Prust, Serge Przedborski, William H Roth, Allison Soung, Kurenai Tanji, Andrew F Teich, Dritan Agalliu, Anne-Catrin Uhlemann, James E Goldman, Peter Canoll, COVID-19 neuropathology at Columbia University Irving Medical Center/New York Presbyterian Hospital, Brain, Volume 144, Issue 9, September 2021, Pages 2696–2708, https://doi.org/10.1093/brain/awab148

Chronisches COVID-19-Syndrom und chronisches Erschöpfungssyndrom (ME/CFS) nach der ersten Pandemiewelle in Deutschland – eine erste Analyse einer prospektiven Beobachtungsstudie

Preprint, 2021

Zusammenfassung
Charakterisierung der klinischen Merkmale von Patienten mit anhaltenden Symptomen nach einer leichten bis mittelschweren COVID-19-Infektion und Erforschung von Faktoren, die mit der Entwicklung des chronischen COVID-19-Syndroms (CCS) in Verbindung stehen.

Fazit
Das chronische COVID-19-Syndrom im sechsten Monat ist eine multisymptomatische, häufig schwächende Erkrankung, die bei etwa der Hälfte der Patienten in unserer Studie die Diagnosekriterien von ME/CFS erfüllt. Die Erforschung der Mechanismen und klinische Studien sind dringend erforderlich.

C Kedor, H Freitag, L Meyer-Arndt, K Wittke, T Zoller, F Steinbeis, M Haffke, GRudolf, B Heidecker, HD Volk, C Skurk, F Paul, J Bellmann-Strobl, C Scheibenbogen

Myopathie als Ursache von Müdigkeit bei Langzeitsymptomen nach COVID-19: Histopathologischer Nachweis der Skelettmuskulatur

Preprint, 2022

Zusammenfassung
Unter den Post-COVID-19-Symptomen ist Müdigkeit eines der häufigsten, selbst nach einer leichten akuten Infektion, und als Ursache für die Müdigkeit wurde in früheren Berichten eine durch Elektromyographie diagnostizierte Myopathie vorgeschlagen. Ziel dieser Studie war es, die histopathologischen Veränderungen bei Patienten mit Müdigkeit nach COVID-19 zu untersuchen.

Fazit
Die vielfältigen histologischen Veränderungen in dieser Studie deuten darauf hin, dass die Skelettmuskulatur ein Hauptziel von SARS-CoV-2 sein könnte, das muskuläre Post-COVID-19-Symptome verursacht. Die mitochondrialen Veränderungen, Entzündungen und Kapillarverletzungen in den Muskelbiopsien können Müdigkeit verursachen, die zum Teil auf eine verminderte Energieversorgung zurückzuführen ist. Da die meisten Patienten einen leichten bis mittelschweren akuten Befall hatten, könnten die neuen Varianten, die eine weniger schwere akute Erkrankung hervorrufen, dennoch in der Lage sein, eine langfristige Myopathie zu verursachen.

Eva K. Hejbøl, Thomas Harbo, Jane Agergaard, Line B. Madsen, Thomas H. Pedersen, Lars J. Østergaard, Henning Andersen, Henrik D. Schrøder, Hatice Tankisi

Das Auftreten von hyperaktivierten Blutplättchen und fibrinalen Mikroklumpen bei Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrom (ME/CFS)

Preprint, 2022

Zusammenfassung
Wir haben bereits gezeigt, dass plättchenarmes Plasma (PPP) von Patienten mit LongCovid/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) durch einen hyperkoagulablen Zustand gekennzeichnet ist, der sich in hyperaktivierten Thrombozyten und dem Vorhandensein einer beträchtlichen Anzahl von Fibrin(ogen)amyloid-Mikroklumpen oder fibrinalen Mikroklumpen widerspiegelt. Da sich die Symptome und die Ätiologie von PASC und ME/CFS erheblich überschneiden, untersuchten wir, ob sich Koagulopathien, Thrombozytenhyperaktivierung und/oder Fibrinamyloidbildung zwischen Personen mit ME/CFS und geschlechts- und altersgleichen gesunden Kontrollpersonen unterscheiden. ME/CFS-Patienten waren statistisch gesehen weitaus hyperkoagulabler, was durch Thromboelastographie sowohl von Vollblut als auch von plättchenarmem Plasma festgestellt wurde. Die Fläche der Plasmabilder, die fibrinale Mikroklumpen enthielten, war in unbehandeltem plättchenarmen Plasma von Personen mit ME/CFS in der Regel mehr als 10-mal größer als bei gesunden Kontrollpersonen. Ein ähnlicher Unterschied wurde festgestellt, wenn die Plasmaproben mit Thrombin behandelt wurden. Unter Verwendung von fluoreszierend markiertem PAC-1, das Glykoprotein IIb/IIIa erkennt, und CD62P, das P-Selektin bindet, konnten wir eine massive Hyperaktivierung und Ausbreitung von Thrombozyten in Proben von Personen mit ME/CFS beobachten. Mit Hilfe eines quantitativen Scoring-Systems wurde dies mit einem Score von 2,72 ± 1,24 gegenüber 1,00 (Aktivierung mit Pseudopodienbildung) bei gesunden Kontrollen festgestellt. Wir kommen zu dem Schluss, dass ME/CFS mit erheblichen und messbaren Veränderungen der Gerinnungsfähigkeit, der Thrombozytenhyperaktivierung und der Bildung fibrinaler Mikroklumpen einhergeht. Die Belastung durch fibrinale Mikroklumpen war jedoch nicht so ausgeprägt, wie dies zuvor bei PASC festgestellt wurde. Insbesondere fibrinale Mikroklumpen können über die (vorübergehende) Blockade von Mikrokapillaren und damit Ischämie eine Erklärung für viele der Symptome, wie z. B. Müdigkeit, liefern, die bei Patienten mit ME/CFS auftreten. Die Entdeckung dieser Biomarker, die auf eine signifikante und systemische endotheliale Entzündung hinweisen, stellt eine wichtige Entwicklung in der ME/CFS-Forschung dar. Sie weist auch auf neue Behandlungsstrategien hin, bei denen bekannte Medikamente und/oder Nahrungsergänzungsmittel eingesetzt werden, die auf die systemische Gefäßpathologie und Endothelentzündung abzielen.

Fazit
Wir haben bereits gezeigt, dass LongCovid/PASC-Plättchenarmes Plasma (PPP) große anomale Fibrin/Amyloid-Ablagerungen (Mikroklumpen) und hyperaktivierte Plättchen enthält (Pretorius et al., 2021b). Aufgrund der erheblichen Überschneidungen zwischen LongCovid/PASC und ME/CFS-Symptomen und -Ätiologie haben wir eine Reihe von Experimenten durchgeführt, um festzustellen, ob und in welchem Ausmaß fibrinoide Mikroklumpen auch im ME/CFS-Plasma vorhanden sind. Darüber hinaus charakterisierten wir die Bestandteile der identifizierten fibrinalen Mikroklumpen bei ME/CFS sowie die viskoelastischen Eigenschaften des Teilnehmerblutes, die den Zustand der Gerinnbarkeit (hypoagulierbar vs. normoagulierbar vs. hyperkoagulierbar) bestimmen können 46, 47.
Die TEG®-Analyse zeigte, dass ein hoher Anteil der ME/CFS-Teilnehmer einen hyperkoagulablen Zustand aufweist (Tabelle 2). In der WB-Analyse fielen mehrere Teilnehmer aus dem gesunden Bereich heraus und bewegten sich auf der hyperkoagulablen Seite der Skala. Dies wurde bei allen Parametern außer TMRTG und TGG festgestellt. Beim PPP wurden nur beim α-Winkel () und beim MRTG (*) signifikante Unterschiede festgestellt. Die mittleren ME/CFS-PPP-Werte für alle bewerteten TEG®-Parameter tendierten jedoch zum hyperkoagulablen Bereich.
Die Fluoreszenzmikroskopie identifizierte fibrinale Mikroklumpen im hämatologischen System der ME/CFS-Patienten mit einer deutlich höheren Belastung als bei den Kontrollen (Abbildung 1 und Abbildung 3A). Diese fibrinoiden Mikroklumpen sind jedoch nicht so umfangreich wie diejenigen, die wir zuvor sowohl bei akutem COVID-19 als auch bei LongCovid/PASC 25, 42, 51, 54 dokumentiert haben. Diese Mikroklumpen wurden ohne Zugabe von Thrombin untersucht, was darauf hindeutet, dass diese Gerinnselpartikel wahrscheinlich im Blut der Betroffenen zirkulieren. Darüber hinaus handelt es sich bei diesen fibrinalen Mikroklumpen um Amyloide (wie aus der ThT-Färbung hervorgeht), die nachweislich nicht durch fibrinolytische Mittel abgebaut werden können 25, 42, 51, 54. Diese Amyloid-Mikroklumpen können zu einer schlechten Blutzirkulation und -durchblutung beitragen, indem sie möglicherweise die Mikrokapillaren 26 blockieren und die Sauerstoff- und Nährstoffzufuhr zu verschiedenen Geweben beeinträchtigen. Dies bietet eine gute Erklärung für die Müdigkeit und andere Symptome, die bei Menschen mit ME/CFS auftreten. Darüber hinaus können fibrinale Mikroklumpen zu weiteren Entzündungen im hämatologischen System und an den Endothelauskleidungen der Blutgefäße beitragen und sich so gegenseitig verstärken.
Ausgedehnte Fibrinklümpchen-Netzwerke (mit ThT gefärbt) wurden auch dort induziert, wo PPP Thrombin ausgesetzt wurden, und Fibrinklümpchen wurden auf das Vorhandensein und die Belastung von amyloidem Fibrin(ogen) untersucht. Dies unterscheidet sich von der Fibrinaloid-Analyse, da wir Thrombin hinzufügen, um ein Gerinnungsnetzwerk zu bilden, anstatt nach fibrinaloiden Mikroklumpen in Abwesenheit von exogenem Thrombin zu suchen – dies gibt uns einen Einblick in das molekulare Profil von Fibrinnetzwerken, die die Endstufen der Gerinnungskaskade nachahmen. Amyloid-Protein-Veränderungen waren in den Thrombin-induzierten Fibringerinnseln der ME/CFS-Gruppe im Vergleich zu den Kontrollen deutlich erhöht.
Die Morphologie der Thrombozyten in der ME/CFS-Population variierte von Probanden zu Probanden, wobei 48% und 32% als schwerwiegend (3 oder 4) für die Parameter Spreizung und Verklumpung eingestuft wurden.
Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass im hämatologischen System von ME/CFS-Patienten Anomalien der Blutgerinnung vorliegen. Es muss jedoch angemerkt werden, dass nicht alle Teilnehmer hyperkoagulable Werte aufwiesen, wenn sie mit dem TEG® gemessen wurden, und nicht alle Teilnehmer besaßen Thrombozyten, die auf einen hyperaktivierten Phänotyp hinweisen. Daher sind weitere Studien erforderlich, um festzustellen, welche Faktoren, einschließlich möglicher gerinnungsfördernder genetischer Varianten oder Lebensstil-/Umweltaspekte, zur Gerinnungs-/Thrombozytenaktivität in potenziellen ME/CFS-Untergruppen beitragen können. Es ist möglich, dass festgestellte Anomalien der Blutgerinnung und der Blutplättchen zu den ME/CFS-Symptomen beitragen. Eine überschießende Gerinnung führt zu einer Hypoperfusion des Gefäßsystems und damit zu einer Hypoxie. Zusätzlich schädigt die damit verbundene Entzündung das Gefäßsystem, was die Durchblutungsprobleme weiter verschlimmert. Dies könnte zu ME/CFS-Symptomen wie Müdigkeit, Bewegungsunverträglichkeit und kognitiven Beeinträchtigungen beitragen.
Das Vorhandensein von fibrinösen Mikroklumpen und die damit verbundenen Gerinnungsprobleme sind bei ME/CFS vorhanden und weisen auf eine systemische Gefäßpathologie und Endothelentzündung hin. Gezielte Therapien, die auf die Gefäß- und Endothelpathologie abzielen, können helfen und sind bei bestimmten Personen möglicherweise geeignet. Eine gezielte Behandlung der vaskulären Pathologie könnte zu einer Verbesserung der Müdigkeit und anderer Symptome führen, die mit einer Verringerung der fibrinalen Mikroklotzbelastung einhergehen 26, 47. Es ist jedoch zu beachten, dass die fibrinale Belastung bei ME/CFS geringer zu sein scheint als bei LongCovid/PASC 25, weshalb bei der Therapie von ME/CFS Vorsicht geboten ist. Weitere Forschung ist erforderlich, um festzustellen, ob eine Therapie, die auf die Gefäßpathologie abzielt, Menschen mit ME/CFS, die eine Hyperkoagulabilität, eine signifikante Belastung mit fibrinalen Mikroklumpen und hyperaktivierte Blutplättchen aufweisen, helfen könnte.

Massimo Nunes, Arneaux Kruger, Amy Proal et al.

Multi-omics liefert Hinweise auf eine entzündungshemmende Immunsignatur und Stoffwechselveränderungen bei Patienten mit Long COVID-Syndrom – eine explorative Studie

2022, Preprint

Zusammenfassung
Trotz der zunehmenden Prävalenz von Patienten mit Long-Covid-Syndrom (LCS) ist die Pathophysiologie der Krankheit bis heute unklar, so dass Diagnose und Therapie ein komplexes Unterfangen ohne jegliche Standardisierung sind. Um diese Probleme anzugehen, führten wir eine breit angelegte explorative Screening-Studie durch, bei der wir modernste Methoden der postgenomischen Profilerstellung an Blutplasma von drei Gruppen anwandten: 1) gesunde Personen, die gegen SARS-CoV-2 geimpft wurden, ohne dem Vollvirus ausgesetzt gewesen zu sein, 2) asymptomatische Patienten, die sich mindestens drei Monate nach einer SARS-CoV-2-Infektion vollständig erholt hatten, 3) symptomatische Patienten, die mindestens drei Monate nach einer SARS-CoV-2-Infektion erkrankt waren und hier als Patienten mit Long-Covid-Syndrom (LCS) bezeichnet werden. Die Multiplex-Zytokin-Profilierung zeigte leicht erhöhte Zytokinwerte bei genesenen Personen im Gegensatz zu LCS-Patienten, die die niedrigsten Zytokinwerte aufwiesen. Die markierungsfreie Proteomprofilierung bestätigte einen entzündungshemmenden Status bei LCS, der durch niedrige Akute-Phase-Proteinspiegel und eine einheitliche Herabregulierung der von Makrophagen stammenden sekretierten Proteine gekennzeichnet ist, ein Muster, das auch für das chronische Erschöpfungssyndrom (CFS) charakteristisch ist. In diesem Sinne ergab die Analyse von Eicosanoiden und Docosanoiden, dass die LCS-Patienten im Vergleich zu den anderen Studiengruppen einen hohen Gehalt an Omega-3-Fettsäuren und eine Prävalenz entzündungshemmender Oxylipine aufweisen. Die gezielte Erstellung von Stoffwechselprofilen ergab niedrige Aminosäure- und Triglyceridwerte sowie deregulierte Acylcarnithine, die für CFS charakteristisch sind und auf mitochondrialen Stress bei LCS-Patienten hinweisen. Die entzündungshemmenden Osmolyte Taurin und Hypaphorin waren bei LCS-Patienten deutlich erhöht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir hier Beweise für eine spezifische entzündungshemmende und sehr charakteristische Stoffwechselsignatur bei LCS vorlegen, die für künftige diagnostische Zwecke dienen und dazu beitragen könnte, rationale therapeutische Interventionen bei diesen Patienten zu entwickeln.

Studiendesign (Besonders)
Die erste Studienkohorte, bestehend aus gesunden Personen ohne Vorgeschichte einer SARS-CoV-2-Infektion, wurde drei Monate nach einer vollständigen Anti-SARS-CoV-2-Immunisierung rekrutiert, die auch durch einen Anti-N(-)/Anti-S(+)-Status bestätigt wurde (als gesund bezeichnet; H). Die zweite rekrutierte Kohorte bestand aus alters- und geschlechtsgleichen Personen, die mindestens drei Monate vor der Aufnahme in diese Studie eine SARS-CoV-2-Infektion hatten, aber zum Zeitpunkt der Blutentnahme anamnestisch symptomfrei waren (als genesen bezeichnet; R). Der Infektionsstatus wurde durch positive Anti-N- und Anti-S-Antikörperspiegel bestätigt. Die dritte Gruppe von Studienpatienten war ebenfalls mindestens drei Monate vor der Vorstellung an einer PCR-positiven SARS-CoV-2-Infektion erkrankt. Alle Patienten in dieser Gruppe hatten eine positive Anamnese von chronischer Müdigkeit und/oder schwerer chronischer Konzentrationsschwäche nach einer SARS-CoV-2-Infektion in Kombination mit mindestens einem weiteren chronischen Symptom, darunter Dyspnoe, Husten und Geruchsverlust, zum Zeitpunkt der Vorstellung, was sie für die Diagnose LCS qualifizierte (die gesamten Patientenmerkmale sind in Tabelle 1A und 1B dargestellt). Auch hier wurde der Postinfektionsstatus durch einen positiven Antikörpertest auf Anti-N- und Anti-S-Antikörper bestätigt. Für die hier beschriebene explorative Studie wurden Proben von 13 Personen aus jeder Gruppe für breit angelegte Multi-omics-Analysen ausgewählt, einschließlich eines Zytokin-Arrays, ungezielter Shotgun-Proteomics, einer ungezielten Eicosanoid/Docosanoid-Analyse und eines umfassenden kommerziellen Metabolomics-Kits. Die routinemäßigen Labortests der grundlegenden Protein-, Lipid- und Lipoproteinparameter zeigten keine Unterschiede zwischen den drei Gruppen. Auch die CRP-Werte lagen in allen drei Gruppen unter oder nur geringfügig über dem Grenzwert (Tabelle 2). Darüber hinaus wies keine der untersuchten Personen zum Zeitpunkt der Blutentnahme Fieber oder klinische Anzeichen einer systemischen Infektion auf, was größere systemische Stoffwechsel- oder akute Entzündungsprozesse bei den untersuchten Personen zu diesem Zeitpunkt ausschließt.
Um unsere Hypothese bezüglich der Rolle der Fettsäuren bei LCS zu bestätigen (siehe unten) und einen Effekt der oralen Supplementierung auszuschließen, analysierten wir Proben einer vierten Kohorte mit 10 gesunden Probanden, die nicht mit SARS-CoV-2 in Kontakt gekommen waren. Zu diesem Zweck erhielten diese Probanden in einem prospektiven Studiendesign eine Woche lang zweimal täglich Tabletten mit 870 mg Omega-3 (420 mg EPA und 330 mg DHA), und es wurden Plasmaproben vor Beginn der Einnahme und nach Einnahme der letzten Dosis entnommen.

Fazit (stark gekürzt)
Postakute Folgeerscheinungen einer SARS-CoV-2-Infektion (das so genannte lange COVID-Syndrom) treten bei etwa 10 % der betroffenen Patienten auf und stellen somit eine immer größere Belastung dar. Bislang ist die Pathophysiologie des LCS unbekannt und eher Gegenstand spekulativer Hypothesen, wie z. B. einer anhaltenden chronischen Entzündung nach der Infektion (10). Angesichts dieses Informationsmangels haben wir uns für eine breit angelegte explorative Studie entschieden, in der wir das Proteom, Lipidom und Metabolom von LCS-Patienten untersuchen. Als Kontrollgruppen rekrutierten wir Personen, die sich nach einer akuten COVID-19-Infektion vollständig erholt hatten, sowie gesunde Personen nach einer COVID-19-Impfung. Anhand dieser Analysen konnten wir LCS-spezifische molekulare Muster identifizieren, die stark auf mehrere unerwartete Prozesse hinweisen.

Zahlreiche Studien haben eindeutig gezeigt, dass eine akute COVID-19-Infektion mit einer Hyperinflammation einhergeht, die von Stoffwechselveränderungen und einer erhöhten mitochondrialen ROS-Produktion begleitet wird. Daher wird allgemein angenommen, dass die LCS-Symptome auf ein Versagen bei der Beseitigung dieser Entzündungsaktivitäten zurückzuführen sind (10). Im Gegensatz zur akuten Infektionssituation haben wir jedoch schlüssige Beweise für systemische entzündungshemmende Bedingungen bei LCS-Patienten vorgelegt. Das Fehlen pro-inflammatorischer Aktivitäten und das Überwiegen anti-inflammatorischer Mediatoren im Blutplasma wurde unabhängig voneinander auf den Ebenen der Zytokine, Akute-Phase-Proteine, Oxylipine und Metaboliten beobachtet. Darüber hinaus wiesen Metabolomics-Analysen auf einen überwiegend katabolen Stoffwechsel bei LCS-Patienten hin, der für die charakteristischen chronischen Müdigkeitssymptome verantwortlich sein könnte.

Von den nachgewiesenen Zytokinen, Chemokinen und löslichen Rezeptoren waren die drei Marker IL-18, löslicher TNF-RII und MCP-1/CCL2 in der LCS-Gruppe deutlich herabreguliert. Alle drei Faktoren haben proinflammatorische Funktionen und spiegeln die Aktivierung und Kommunikation von T-Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen wider. Im Proteom wurde eine Herabregulierung der Akute-Phase-Proteine beobachtet, die in der erholten und der LCS-Gruppe am stärksten ausgeprägt war. Bemerkenswert ist, dass die SERPINA5-Spiegel in der LCS-Kohorte sowohl im Vergleich zur gesunden als auch zur genesenen Gruppe deutlich verringert waren, was ein einzigartiges Merkmal von LCS darstellt. SERPINA5 dient als Antagonist der Protease Furin, die für den Eintritt des Virus in menschliche Zellen unerlässlich ist (24). Daher ist es interessant zu spekulieren, dass eine Veränderung im Zusammenspiel von Furin und SERPINA5 – entweder aufgrund des genetischen Hintergrunds des Individuums oder aufgrund spezifischer Immunreaktionen während der SARS-CoV-2-Infektion – eine Grundlage für die Entwicklung von LCS sein könnte.

Darüber hinaus deuten die beobachteten Proteommuster auf eine unterschiedliche Monozyten-/Makrophagenpolarisierung und -aktivität zwischen der LCS- und der genesenen Gruppe hin, da die am stärksten herunterregulierten Proteine bei LCS-Patienten von Makrophagen stammen oder die Makrophagenfunktion direkt beeinflussen (Abbildung 5). CD14 ist ein makrophagenspezifisches Membranprotein, das bei entzündlicher Aktivierung ins Plasma sezerniert wird (25). Eine Herabregulierung von CD14 könnte daher auf eine geringere M1-ähnliche Makrophagenreaktion bei LCS-Patienten hinweisen. Angiogenin (ANG) ist ein angiogenes Protein, das auch als antibakterielles Protein beschrieben wird, das von Makrophagen sezerniert wird (26). Proteoglycan-4 (PRG4) wird hauptsächlich von fibroblastenähnlichen Zellen exprimiert, dient aber als wichtiger Regulator von Entzündungen (27) und wurde als wesentlicher Regulator der synovialen Makrophagenpolarisation und der entzündlichen Makrophagen-Gelenkinfiltration beschrieben (28). Biotinidase wurde als essentiell für grundlegende Makrophagenfunktionen beschrieben. Interessanterweise kann ein Biotinidase-Mangel für Hypotonie, Lethargie, kognitive Retardierung und Krampfanfälle verantwortlich sein (29), was unsere Beobachtungen mit dem Symptomenkomplex von LCS-Patienten in Verbindung bringen könnte. Schließlich könnte das Vitamin-D-Bindungsprotein (GC), das im Plasma von LCS-Patienten tatsächlich hochreguliert ist, auch an Makrophagenfunktionen beteiligt sein, da es ein Vorläufer des so genannten makrophagenaktivierenden Signalfaktors ist (30). Darüber hinaus wurde unter den hochregulierten Proteinen in der LCS-Gruppe SERPINA1 als charakteristischer Marker für M2-polarisierte Makrophagen beschrieben (31), was zusätzlich Hinweise auf eine alternative Makrophagenpolarisation bei LCS liefert.

Johannes J. Kovarik, Andrea Bileck, Gerhard Hagn, Samuel M. Meier-Menches, Tobias Frey, Anna Kaempf, Marlene Hollenstein, Tarik Shoumariyeh, Lukas Skos, Birgit Reiter, Marlene C. Gerner, Andreas Spannbauer, Ena Hasimbegovic, Doreen Schmidl, Gerhard Garhöfer, Mariann Gyöngyösi, Klaus G. Schmetterer, Christopher Gerner

Periphere endotheliale Dysfunktion bei myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom

2020

Zusammenfassung
Myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) ist eine komplexe Multisystemerkrankung. Verschiedene Studien, die eine zerebrale Hypoperfusion und orthostatische Intoleranz zeigen, belegen eine gestörte Gefäßregulation. Die periphere endotheliale Dysfunktion (ED) ist bei Patienten mit ME/CFS nicht ausreichend untersucht worden. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die periphere Endothelfunktion bei Patienten mit ME/CFS zu untersuchen.

Fazit
Periphere ED ist bei Patienten mit ME/CFS häufig und steht in Zusammenhang mit dem Schweregrad der Erkrankung und der Schwere der Immunsymptome. Da ED ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen ist, ist es wichtig zu klären, ob periphere ED mit erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bei ME/CFS verbunden ist.

Nadja Scherbakov, Marvin Szklarski, Jelka Hartwig, Franziska Sotzny, Sebastian Lorenz, Antje Meyer, Patricia Grabowski, Wolfram Doehner, Carmen Scheibenbogen

Antikörper gegen β-adrenerge und muskarinerge cholinerge Rezeptoren bei Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom

2016

Zusammenfassung
Der durch eine Infektion ausgelöste Krankheitsbeginn, die chronische Immunaktivierung und die autonome Dysregulation beim CFS weisen auf eine Autoimmunerkrankung hin, die sich gegen Neurotransmitterrezeptoren richtet. Es wurde gezeigt, dass Autoantikörper gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren bei verschiedenen Autoimmunkrankheiten eine pathogene Rolle spielen. Hier wurden Serumproben einer Patientenkohorte aus Berlin (n = 268) und aus Bergen mit Vor- und Nachbehandlungsproben von 25 Patienten, die im Rahmen der KTS-2-Rituximab-Studie behandelt wurden, mittels ELISA auf IgG gegen humane α- und β-adrenerge, muskarinische (M) 1-5 Acetylcholin-, Dopamin-, Serotonin-, Angiotensin- und Endothelin-Rezeptoren untersucht und mit einer gesunden Kontrollkohorte (n = 108) verglichen. Die Antikörper gegen β2-, M3- und M4-Rezeptoren waren bei CFS-Patienten im Vergleich zu den Kontrollpersonen signifikant erhöht. Im Gegensatz dazu unterschieden sich die Konzentrationen von Antikörpern gegen α-adrenerge, Dopamin-, Serotonin-, Angiotensin- und Endothelinrezeptoren nicht zwischen Patienten und Kontrollen. Es wurde eine hohe Korrelation zwischen den Autoantikörperspiegeln und erhöhten IgG1-3-Subklassen, jedoch nicht mit IgG4, festgestellt. Außerdem hatten Patienten mit hohen β2-Antikörpern signifikant häufiger aktivierte HLA-DR+ T-Zellen und häufiger Thyreoperoxidase- und antinukleäre Antikörper. Bei Patienten, die eine Rituximab-Erhaltungstherapie erhielten, mit der eine anhaltende Depletion der B-Zellen erreicht wurde, gingen die erhöhten β2- und M4-Rezeptor-Autoantikörper bei klinischen Respondern signifikant zurück, nicht aber bei Non-Respondern. Wir weisen nach, dass 29,5 % der Patienten mit CFS erhöhte Antikörper gegen einen oder mehrere M-Acetylcholin- und β-Adrenozeptoren aufwiesen, die potenzielle Biomarker für das Ansprechen auf eine B-Zell-depletierende Therapie sind. Die Assoziation von Autoantikörpern mit Immunmarkern lässt vermuten, dass sie B- und T-Zellen aktivieren, die β-adrenerge und M-Acetylcholinrezeptoren exprimieren. Eine Dysregulation der Acetylcholin- und adrenergen Signalübertragung könnte auch verschiedene klinische Symptome des CFS erklären.

Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es Hinweise auf erhöhte Autoantikörper gegen β2 AdR und M AChR bei einer Untergruppe von Patienten mit CFS gibt. Obwohl die Funktion dieser Antikörper bei CFS derzeit unklar ist, könnte die Assoziation von β2-AdR- und M-AChR-Antikörpern mit Immunaktivierungsmarkern und ihr Rückgang bei CFS-Patienten, die auf eine B-Zell-Depletion ansprechen, eine pathogene Rolle unterstützen und rechtfertigt, dass sie als potenzielle Biomarker in klinischen Studien zur B-Zell/Antikörper-Depletionstherapie getestet werden. Es ist denkbar, dass verschiedene Symptome des CFS, darunter kognitive Defizite, autonome Dysregulation und Immunaktivierung, bei einer Untergruppe von Patienten teilweise durch Autoantikörper gegen diese Rezeptoren vermittelt werden.

MadlenLoebel, PatriciaGrabowski, HaraldHeidecke, SandraBauer, Leif G.Hanitsch, KirstenWittkeaChristianMeisel, PetraReinke, Hans DieterVolk, ØysteinFlugefOlavMella, CarmenScheibenbogen

Charakterisierung des Unwohlseins nach der Anstrengung bei Patienten mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Erschöpfungssyndrom

2020

Zusammenfassung
Myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom ist gekennzeichnet durch anhaltende und behindernde Müdigkeit, Unverträglichkeit von körperlicher Anstrengung, kognitive Schwierigkeiten und Schmerzen des Bewegungsapparats/Gelenke. Postexertionales Unwohlsein ist eine Verschlimmerung dieser Symptome nach einer körperlichen oder geistigen Anstrengung und gilt als zentrales Merkmal der Krankheit. In der verfügbaren Literatur finden sich nur wenige Beobachtungen, die eine qualitative Bewertung des Unwohlseins nach der Anstrengung bei Patienten mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Erschöpfungssyndrom ermöglichen. Um unser Verständnis zu verbessern, wurde eine Reihe von ambulanten Fokusgruppen einberufen.

Fazit
Patienten mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Erschöpfungssyndrom beschreiben das Unwohlsein nach der Anstrengung als allumfassend, mit Symptomen, die jeden Teil des Körpers betreffen, schwer vorherzusagen oder in den Griff zu bekommen sind und vollständige Bettruhe erfordern, um sich ganz oder teilweise zu erholen. Angesichts der großen Variabilität bei den Patienten könnten weitere Forschungsarbeiten zur Identifizierung von Subtypen der postexpressiven Malaise zu gezielteren Therapieoptionen führen.

Barbara Stussman, Ashley Williams, Joseph Snow, Angelique Gavin, Remle Scott, Avindra Nath and Brian Walitt

Ein Versuch, die neurologischen Symptome der Myalgischen Enzephalomyelitis/des Chronischen Erschöpfungssyndroms zu erklären

2021

Zusammenfassung
Es häufen sich die Hinweise auf endotheliale Dysfunktion, Muskel- und zerebrale Hypoperfusion bei Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrom (ME/CFS). In diesem Beitrag werden die Pathomechanismen abgeleitet, die zu einer zentralnervösen Pathologie und den unzähligen neurokognitiven Symptomen führen. Wir skizzieren mutmaßliche Mechanismen der beeinträchtigten zerebralen Durchblutung, des Anstiegs des intrakraniellen Drucks und der zentralen adrenergen Hyperaktivität und zeigen auf, wie diese die Schlüsselsymptome kognitive Beeinträchtigung, Hirnnebel, Kopfschmerzen, Hypersensibilität, Schlafstörungen und Dysautonomie erklären können.

Fazit
Die neurologischen Symptome bei ME/CFS können schwerwiegend und belastend sein, aber bisher wurden keine eindeutigen spezifischen Hirnpathologien oder Läsionen festgestellt. Ob eine Neuroinflammation oder eine Hirnstammpathologie vorliegt – wo die Dysautonomie als primäre Störung, die ME/CFS auslöst, ihren Ursprung haben könnte – muss noch gezeigt werden [40]. Verminderter CBF, gestörte lokale Blutflussregulation und neurovaskuläre Kopplung, zentrale adrenerge Hyperaktivität, Hypokapnie und erhöhter intrakranieller Druck scheinen eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der neurologischen Symptome bei ME/CFS zu spielen (Abb. 1). Sie können kognitive Beeinträchtigungen, Hirnnebel, Kopfschmerzen, psychomotorische Verlangsamung, Ataxie und Verlust der Bewegungskoordination, Hypersensibilität, Schlafstörungen und Dysautonomie gut erklären.

Wirth, K.J., Scheibenbogen, C. & Paul, F. An attempt to explain the neurological symptoms of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med 19, 471 (2021). https://doi.org/10.1186/s12967-021-03143-3

Wiederholte maximale Belastungstests des maximalen Sauerstoffverbrauchs bei Menschen mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom: eine systematische Übersicht und Meta-Analyse

2022

Zusammenfassung
Wiederholte maximale Belastungstests im Abstand von 24 Stunden können nützlich sein, um mögliche objektive Marker bei Menschen mit ME/CFS zu identifizieren, die bei gesunden Kontrollpersonen nicht vorhanden sind.
Unser Ziel war es, Studien zusammenzufassen, in denen die Test-zu-Retest-Änderungen (24 Stunden) der VO2 und der Arbeitsrate zwischen Menschen mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Erschöpfungssyndrom (ME/CFS) und Kontrollpersonen verglichen wurden.

Fazit
Die zusammengefassten Daten weisen darauf hin, dass Menschen mit ME/CFS im Vergleich zu scheinbar gesunden Kontrollpersonen eine klinisch signifikante Test-Retest-Reduktion der Arbeitsleistung an der anaeroben Schwelle aufweisen.

John Derek Franklin & Michael Graham (2022) Repeated maximal exercise tests of peak oxygen consumption in people with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: a systematic review and meta-analysis, Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior, 10:3, 119-135, DOI: 10.1080/21641846.2022.2108628

Strukturelle Mechanismen der autoimmunen GABA A-Rezeptor-Enzephalitis


Zusammenfassung
Autoantikörper, die auf neuronale Membranproteine abzielen, können Enzephalitis, Krampfanfälle und schwere Verhaltensanomalien verursachen. Zwar wurden Antikörper für mehrere neuronale Zielproteine identifiziert, doch sind strukturelle Details darüber, wie sie die Funktion regulieren, unbekannt. Hier haben wir die kryo-elektronenmikroskopischen Strukturen von Antikörpern bestimmt, die von einem Enzephalitis-Patienten stammen und an den γ-Aminobuttersäure-Rezeptor vom Typ A (GABAA) gebunden sind. Diese Antikörper lösten eine schwere Enzephalitis aus, indem sie die GABAA-Funktion direkt hemmten, was zu einer Übererregbarkeit des Nervensystems führte. Die Strukturen offenbaren Mechanismen der GABAA-Hemmung und der Pathologie. Ein Antikörper konkurriert direkt mit einem Neurotransmitter und blockiert den Rezeptor in einem ruhenden Zustand. Der zweite Antikörper zielt auf die Schnittstelle der Untereinheit, die an der Bindung von Benzodiazepinen beteiligt ist, und hemmt die Diazepam-Potenzierung. Wir identifizieren Schlüsselreste in diesen Antikörpern, die an der Spezifität und Affinität beteiligt sind, und bestätigen strukturbasierte Hypothesen für funktionelle Effekte mit Hilfe der Elektrophysiologie. Gemeinsam definieren diese Studien die Mechanismen eines direkten funktionellen Antagonismus der Neurotransmission, die der Autoimmun-Enzephalitis bei einem menschlichen Patienten zugrunde liegen.

Colleen M. Noviello, Jakob Kreye, Jinfeng Teng, Harald Prüss, Ryan E. Hibbs 

Die mögliche Rolle von Ischämie-Reperfusionsschäden bei chronischen, rezidivierenden Krankheiten wie rheumatoider Arthritis, Long COVID und ME/CFS: Beweise, Mechanismen und therapeutische Implikationen


Zusammenfassung
Ischämie-Reperfusionsschäden (I-R), die durch Schübe reaktiver Sauerstoffspezies ausgelöst werden, die während der Reoxygenierungsphase nach einer Hypoxie entstehen, sind bei einer Vielzahl von akuten Erkrankungen bekannt. Wir argumentieren hier, dass die I-R-Verletzung auch Elemente der Pathologie einer Reihe von chronischen, entzündlichen Krankheiten, einschließlich rheumatoider Arthritis, ME/CFS und – unser Hauptaugenmerk und am nächsten liegend – Long COVID, untermauert. Die Ischämie kann durch eine Blockade der Kapillaren durch Fibrin-Amyloid-Mikroklumpen ausgelöst werden, z. B. wenn mit dem Training begonnen wird; die Reperfusion ist eine notwendige Folge davon, wenn das Training beendet ist. Wir wiederholen hier die mechanistischen Beweise für diese Vorgänge, die sich in Form von oxidativem Stress, Hyperinflammation, Mastzellenaktivierung, der Produktion von Marker-Metaboliten und damit verbundenen Aktivitäten äußern. Solche auf Mikroklumpen basierenden Phänomene können sowohl die Atemnot/Müdigkeit als auch das Unwohlsein nach der Anstrengung erklären, die bei diesen Zuständen beobachtet werden können, sowie viele andere Beobachtungen. Die Anerkennung dieser Prozesse impliziert mechanistisch gesehen, dass Antioxidantien, entzündungshemmende Mittel, Eisenchelatoren und geeignete, sichere Fibrinolytika und/oder gerinnungshemmende Mittel einen potenziellen therapeutischen Nutzen haben. Wir gehen auf die beträchtlichen vorhandenen Beweise ein, die dies belegen, sowie auf die beteiligten biochemischen Mechanismen.

Fazit
Wir haben versucht, die sehr beachtlichen Beweise dafür zusammenzutragen, dass viele der Merkmale von Long COVID denen ähneln, die bei ME/CFS und bis zu einem gewissen Grad auch bei rheumatoider Arthritis beobachtet werden, und dass ein gemeinsamer Nenner Fibrin-Amyloid-Mikroklumpen und geschädigte Zellstrukturen sein könnten, die die Kapillaren verstopfen und folglich zu oxidativem Stress und Ischämie-Reperfusionsschäden führen können

Douglas B. Kell, Etheresia Pretorius; The potential role of ischaemia–reperfusion injury in chronic, relapsing diseases such as rheumatoid arthritis, Long COVID, and ME/CFS: evidence, mechanisms, and therapeutic implications. Biochem J 31 August 2022; 479 (16): 1653–1708. doi: https://doi.org/10.1042/BCJ20220154

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