Off Label Medikamente

Inhaltsverzeichnis

• Der Off-Label-Einsatz von Aripiprazol erweist sich als vielversprechend für die Behandlung von Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Erschöpfungssyndrom (ME/CFS): eine retrospektive Studie mit 101 Patienten, die mit einer niedrigen Dosis Aripiprazol behandelt wurden
• Wiederverwendung von niedrig dosiertem Naltrexon zur Vorbeugung und Behandlung von Immunthrombose in COVID-19
• Naltrexon ist ein potenzieller Kandidat für die Behandlung von COVID-19
• Randomisierte Studie mit Ivabradin bei Patienten mit hyperadrenergem posturalem orthostatischem Tachykardiesyndrom
• Neurovaskuläre Dysregulation und akute Belastungsintoleranz bei ME/CFS: Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie mit Pyridostigmin
• Behandlung der langen COVID mit Nirmatrelvir/Ritonavir und Tocilizumab bei einem Patienten mit rheumatoider Arthritis und SARS-CoV-2-Antigenpersistenz: ein Fallbericht
• Eine prospektive Proof-of-Concept-Untersuchung von KPAX002 bei chronischem Müdigkeitssyndrom
• Rasche Besserung einer schweren Long COVID nach perispinalem Etanercept
• Randomisierte klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Valganciclovir bei einer Untergruppe von Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom
• Acetylcholinesterase-Hemmung verbessert Tachykardie bei posturalem Tachykardiesyndrom
  • Wirksamkeit von Midodrin gegenüber Placebo bei neurogener orthostatischer HypotensionEine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie
  • Degradierende Wirkung von Nattokinase auf das Spike-Protein von SARS-CoV-2
  • Die Verwendung von niedrig dosiertem Naltrexon (LDN) als neuartige entzündungshemmende Behandlung für chronische Schmerzen

Der Off-Label-Einsatz von Aripiprazol erweist sich als vielversprechend für die Behandlung von Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Erschöpfungssyndrom (ME/CFS): eine retrospektive Studie mit 101 Patienten, die mit einer niedrigen Dosis Aripiprazol behandelt wurden

2021

Zusammenfassung
Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Erschöpfungssyndrom (ME/CFS) ist eine chronische, schwächende Krankheit unbekannter Ätiologie. Eine ME/CFS-Diagnose basiert ausschließlich auf Symptomen mit Falldefinitionen, die von Experten im Konsens erstellt wurden, darunter die Fukuda (1994), Canadian Consensus Criteria (CCC, 2003), International Consensus Criteria (ICC, 2011) und die Fallkriterien des Institute of Medicine (IOM, 2015). Nach der neuesten IOM-Falldefinition gehören zu den Kernsymptomen von ME/CFS eine lähmende Müdigkeit, ein nicht erholsamer Schlaf, Unwohlsein nach der Anstrengung und entweder eine kognitive Dysfunktion oder orthostatische Intoleranz [1]. Obwohl die Ursache der Krankheit unbekannt ist, gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass ME/CFS mit einer Entzündung des Gehirns einhergeht. Bis zu 85 % der Patienten mit ME/CFS berichten über Symptome einer kognitiven Beeinträchtigung, die auch als „Gehirnnebel“ bezeichnet wird und Schwierigkeiten mit dem Gedächtnis, der Aufmerksamkeit und der Informationsverarbeitung umfasst. Weitere Belege sind Veränderungen der entzündlichen Zytokine im Plasma und im Liquor, die mit der Schwere der Symptome korrelieren [2]. Andere Studien, die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) verwenden, zeigen Hinweise auf aktivierte Mikroglia oder Astrozyten in verschiedenen Regionen des Gehirns bei Patienten mit ME/CFS [3].

Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in einer Gruppe von 101 Patienten, die Aripiprazol einnahmen, die Zahl derer, die positiv auf die Behandlung ansprachen, signifikant größer war als die Zahl der Patienten, die nicht ansprachen oder negative Erfahrungen machten. Auch das Ausmaß der wahrgenommenen Verbesserung war signifikant. Einige Patienten konnten keinen Nutzen feststellen, und bei einer kleinen Gruppe von Patienten traten Nebenwirkungen auf, die ein Absetzen des Medikaments erforderlich machten. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Aripiprazol die Symptome von ME/CFS wirksam reduzieren kann und eine weitere Untersuchung in einer randomisierten klinischen Studie rechtfertigt. Die Erforschung des Wirkmechanismus von Aripiprazol bei neuroinflammatorischen Zuständen könnte auch neue Erkenntnisse über die Pathogenese von ME/CFS liefern.

Crosby, L.D., Kalanidhi, S., Bonilla, A. et al. Off label use of Aripiprazole shows promise as a treatment for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): a retrospective study of 101 patients treated with a low dose of Aripiprazole. J Transl Med19, 50 (2021). https://doi.org/10.1186/s12967-021-02721-9

Wiederverwendung von niedrig dosiertem Naltrexon zur Vorbeugung und Behandlung von Immunthrombose in COVID-19

2022

Zusammenfassung
Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ist durch eine auffällige Dysregulation des Immunsystems gekennzeichnet, mit Anzeichen einer Hyperinflammation, einer gestörten Induktion von Interferonen und verzögerten adaptiven Immunantworten. Neben einer gestörten Immunreaktion ist die Thrombose ein Kennzeichen der schweren COVID-19. Da herkömmliche Antikoagulationsstrategien mit vermehrten Blutungen einhergehen, wären neuartige Strategien, die sowohl die mit COVID-19 verbundene Immun- als auch die thrombotische Dysfunktion angehen, von großem Nutzen. In diesem Kommentar erörtern wir die einzigartigen Eigenschaften von niedrig dosiertem Naltrexon (LDN), die zur Verringerung der immunvermittelten thrombotischen Komplikationen bei COVID-19 genutzt werden könnten. Mechanistisch gesehen kann LDN angeborene Immunreaktionen und die Signalübertragung durch Toll-like-Rezeptoren (TLR) abschwächen und die Spiegel von Interleukin1 (IL-1), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Interferon (IFN) senken. Aufgrund der immunvermittelten thrombotischen Mechanismen, die COVID-19 zugrunde liegen, stellen wir die Hypothese auf, dass die immunmodulatorischen und bekannten pharmakologischen Eigenschaften von LDN als neue therapeutische Strategie bei COVID-19 genutzt werden könnten.

Fazit
Trotz des Aufkommens wirksamer Impfstoffe und antiviraler Therapien verursacht COVID-19 weiterhin eine hohe Morbidität und Mortalität, was die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien erforderlich macht. Die einzigartigen immunmodulierenden Eigenschaften von LDN in Verbindung mit den geringen Kosten und den bekannten pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften machen es zu einer besonders attraktiven Therapieoption für COVID-19. Durch seine Auswirkungen auf die TLR-Signalgebung, die pathogene Autoantikörperproduktion und die Thrombozyten-/Immun-vermittelte Thrombose könnte LDN besonders vorteilhaft sein, da es mehreren der pathogenen Faktoren von COVID-19 entgegenwirkt (Abbildung 1). Darüber hinaus wird derzeit eine klinische Studie der Phase 2 (COLTREXONE) durchgeführt, in der die Auswirkungen der entzündungshemmenden Wirkstoffe Colchicin und LDN, sowohl allein als auch in Kombination, auf das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit mittelschwerer COVID-19 im Krankenhaus untersucht werden (NCT04756128). Künftige mechanistische und klinische Studien sind erforderlich, um die Ziele von LDN zu validieren und den klinischen Nutzen von LDN (allein und in Kombination mit bestehenden Therapien) bei COVID-19 zu bestimmen.

Bertram Pitt, Ashley M Tate, David Gluck, Robert S Rosenson, Sascha N Goonewardena, Repurposing low-dose naltrexone for the prevention and treatment of immunothrombosis in COVID-19, European Heart Journal – Cardiovascular Pharmacotherapy, Volume 8, Issue 4, July 2022, Pages 402–405

Naltrexon ist ein potenzieller Kandidat für die Behandlung von COVID-19

2020

Zusammenfassung
Das Coronavirus 2 des Schweren Akuten Respiratorischen Syndroms (SARS-CoV-2) ist die Ursache der Coronavirus-Krankheit (COVID-19), die zu einer weltweiten Pandemie geführt hat. Zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Berichts sind weltweit etwa 16,06 Millionen Fälle gemeldet worden. Wie andere Coronaviren ist auch SARS-CoV-2 auf das Oberflächenglykoprotein Spike angewiesen, um in die Wirtszellen zu gelangen, und zwar hauptsächlich durch die Interaktion seiner Rezeptorbindungsdomäne (RBD) mit dem Wirtsrezeptor Angiotensin-Converting Enzyme2 (ACE2). Die SARS-CoV-2-Infektion löst einen tiefgreifenden proinflammatorischen Zytokinsturm aus. Diese Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen ist die Grundlage für die Schädigung des Lungengewebes, das Versagen der Atmung und schließlich das Versagen mehrerer Organe bei COVID-19-Patienten. Der Phosphorylierungsstatus von ERK1/2 ist positiv mit der Viruslast korreliert, und die Hemmung von ERK1/2 unterdrückte die virale Replikation und die virale Infektiosität. Daher haben molekulare Entitäten, die in der Lage sind, die Bindung des SARS-CoV-2-Spike-Proteins an ACE2 zu stören oder den Sturm hyperinflammatorischer Zytokine zu dämpfen, indem sie die ERK1/2-Phosphorylierung blockieren, ein großes Potenzial, den Viruseintritt und die Virusinfektiosität zu hemmen. Wir berichten, dass der von der FDA zugelassene Nicht-Peptid-Opioid-Antagonist Naltrexon die Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen sowohl aus Makrophagenzellen als auch aus Fettgewebsmakrophagen unterdrückt. Darüber hinaus zeigte Naltrexon in niedriger Dosierung (LDN) auch seine Aktivität als ERK1/2-Inhibitor. Virtuelle Docking- und Simulationsdaten deuten außerdem darauf hin, dass LDN die Interaktion von ACE2 mit RBD stören kann. LDN könnte als Ziel für die Behandlung und (oder) unterstützende Therapie von Coronavirus-Infektionen in Betracht gezogen werden. Klinische Toxizitätsmessungen sind für LDN möglicherweise nicht erforderlich, da Naltrexon zuvor getestet wurde und von der FDA als Medikament zugelassen ist.

Fazit (stark gekürzt)
Die therapeutischen Optionen für schweres COVID-19 sind bisher begrenzt, immunmodulatorische Wirkstoffe, die direkt auf die entscheidenden Zytokine abzielen, die an COVID-19 beteiligt sind, könnten ebenfalls zur Linderung der Hyperinflammationssymptome beitragen, insbesondere in leichten und schweren Fällen (Zha, 2020). Kortikosteroide gehören zu den am häufigsten verwendeten Medikamenten für die immunmodulatorische Therapie von Infektionskrankheiten. Die Verwendung von Kortikosteroiden bei der Behandlung von COVID-19 kann jedoch zu einer Unterdrückung des Wirtsimmunsystems führen und die Beseitigung des Virus verzögern (Stockman et al., 2006). Die Kombination von Antibiotika-, Antiviren- und Steroidtherapie führte zu Atemversagen und erforderte eine nicht-invasive Beatmung (Wu et al., 2020). Erhöhte IL-6-Plasmaspiegel wurden bei COVID-19-Patienten als prädiktiv für einen tödlichen Ausgang berichtet (Coperchini et al., 2020; Zhao, 2020). Neben Kortikosteroiden wurde Tocilizumab, ein spezifischer monoklonaler Antikörper, der IL-6 blockiert, für den Einsatz bei schwer oder kritisch kranken Patienten empfohlen. Tocilizumab bindet spezifisch an den IL-6-Rezeptor und blockiert dessen Signalkaskade (Tanaka et al., 2016). Die klinische Erfahrung mit Tocilizumab bei viralen Erkrankungen ist jedoch sehr begrenzt. Außerdem können hohe Kosten und Sicherheitsrisiken ein Hindernis für den breiten Einsatz von Tocilizumab bei der Behandlung von COVID-19 sein.

Naltrexonhydrochlorid ist ein von der FDA zugelassener nicht-peptidischer Opioid-Antagonist (Cornish et al., 1997). Im Jahr 1995 genehmigte die FDA 50 mg Naltrexon (ReVia) für die Behandlung der Alkoholabhängigkeit. Niedrig dosiertes Naltrexon (LDN; Dosis zwischen 1 und 5 mg) ist ein Immunmodulator und ein bekannter TLR4- und Opioidrezeptor-Antagonist (Cant et al., 2017; Hutchinson et al., 2008; Wang et al., 2016). Obwohl Naltrexon als oral aktiver, kompetitiver Opioidrezeptor-Antagonist synthetisiert wurde, weist LDN paradoxe Eigenschaften auf, darunter Analgesie und entzündungshemmende Wirkungen, wobei LDN gleichzeitig eine antagonistische Wirkung auf Nicht-Opioidrezeptoren (TLR4) hat, über die bei höheren Dosen nicht berichtet wurde (Cant et al., 2017; Hutchinson et al., 2008; Wang et al., 2016; Younger et al., 2014). Im Gegensatz zu hochdosiertem Naltrexon verfügt LDN über mehrere in der Literatur beschriebene Wirkmechanismen (The Uses of Low-Dose Naltrexone in Clinical Practice, 2020). LDN stimuliert die Freisetzung von β-Endorphinen, indem es auf den Opioidrezeptor wirkt (Gold et al., 1982; The Uses of Low-Dose Naltrexone in Clinical Practice, 2020). LDN wirkt als TLR4-Antagonist und reduzierte in einer humanen Pilotstudie (4,5 mg LDN täglich) signifikant die pro-inflammatorischen Zytokine (IL)-1, IL-2, IL-12, IL-18, etc. im Serum (Parkitny und Younger, 2017). Wichtig ist, dass die geringen Kosten, die geringen Nebenwirkungen, die fehlenden Berichte über Wechselwirkungen von LDN mit anderen Medikamenten und die orale Verfügbarkeit LDN zu einer lukrativen Option für den Einsatz als immunmodulatorisches Mittel machen und dass es in Kombination mit antiviralen Medikamenten oder Hydroxychloroquin für die Behandlung von schweren oder kritischen Fällen von COVID-19 in Betracht gezogen werden kann.
Unsere Daten liefern einen Machbarkeitsnachweis für die potenzielle Umwidmung des von der FDA zugelassenen Nicht-Peptid-Opioid-Antagonisten Naltrexon als gezielte antivirale Breitspektrum-Therapie zur Bekämpfung von COVID-19-Infektionen. Der nächste Schritt wird die Bestätigung der Daten bei COVID-19-Patienten sein. LDN allein oder als unterstützende Therapie mit Hydroxychloroquin oder einem antiviralen Mittel könnte Ärzten mehr Zeit für die unterstützende Behandlung von Patienten mit COVID-19 geben.

Choubey A, Dehury B, Kumar S, Medhi B, Mondal P. Naltrexone a potential therapeutic candidate for COVID-19. J Biomol Struct Dyn. 2022 Feb;40(3):963-970.

Randomisierte Studie mit Ivabradin bei Patienten mit hyperadrenergem posturalem orthostatischem Tachykardiesyndrom

2021

Zusammenfassung
Das posturale orthostatische Tachykardiesyndrom (POTS) ist eine komplexe, vielschichtige Störung, die den funktionellen Status und die Lebensqualität beeinträchtigt. Die derzeitigen pharmakologischen Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt.

Ergebnisse
Das Durchschnittsalter betrug 33,9 ± 11,7 Jahre, 95,5 % der Teilnehmer waren Frauen (n = 21), und 86,4 % waren Weiße (n = 23). Es wurde eine signifikante Verringerung der Herzfrequenz zwischen Placebo und Ivabradin festgestellt (p < 0,001). Die Patienten berichteten über signifikante Verbesserungen der Lebensqualität mit dem RAND 36-Item Health Survey 1.0 für die körperliche Funktionsfähigkeit (p = 0,008) und die soziale Funktionsfähigkeit (p = 0,021). Es gab einen starken Trend zur Verringerung der NE-Werte beim Stehen mit Ivabradin (p = 0,056). Bei den Patienten traten unter Ivabradin keine signifikanten Nebenwirkungen wie Bradykardie oder Hypotonie auf.

Schlussfolgerung
Ivabradin ist sicher und wirksam bei der signifikanten Verbesserung der Herzfrequenz und der Lebensqualität von Patienten mit hyperadrenergem POTS als vorherrschendem Subtyp.

Pam R. Taub, Adena Zadourian, Hannah C. Lo, Cameron K. Ormiston, Shahrokh Golshan, Jonathan C. Hsu, Randomized Trial of Ivabradine in Patients With Hyperadrenergic Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome, Journal of the American College of Cardiology, Volume 77, Issue 7, 2021, Pages 861-871.

Neurovaskuläre Dysregulation und akute Belastungsintoleranz bei ME/CFS: Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie mit Pyridostigmin

2022

Zusammenfassung
Myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) ist durch hartnäckige Müdigkeit, Unwohlsein nach der Anstrengung und orthostatische Intoleranz gekennzeichnet, aber die Pathophysiologie ist nur wenig bekannt. Durch pharmakologische cholinerge Stimulation wurde die Hypothese getestet, dass die neurovaskuläre Dysregulation der Belastungsintoleranz bei ME/CFS zugrunde liegt.

Fazit
Pyridostigmin verbessert den Spitzen-Vo2-Wert bei ME/CFS durch Erhöhung des Herzzeitvolumens und des rechtsventrikulären Füllungsdruckes. Eine Verschlechterung des Spitzen-Vo2, des Herzzeitvolumens und des Drucks im rechten Vorhof nach der Einnahme eines Placebos kann das Auftreten von Unwohlsein nach der Anstrengung anzeigen. Wir vermuten, dass eine behandelbare neurovaskuläre Dysregulation der akuten Belastungsintoleranz bei ME/CFS zugrunde liegt.

Joseph P, Pari R, Miller S, Warren A, Stovall MC, Squires J, Chang CJ, Xiao W, Waxman AB, Systrom DM. Neurovascular Dysregulation and Acute Exercise Intolerance in ME/CFS: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pyridostigmine. Chest. 2022 May 6:S0012-3692(22)00890-X. doi: 10.1016/j.chest.2022.04.146.

Behandlung der langen COVID mit Nirmatrelvir/Ritonavir und Tocilizumab bei einem Patienten mit rheumatoider Arthritis und SARS-CoV-2-Antigenpersistenz: ein Fallbericht

Preprint, 2022

Zusammenfassung
Lange COVID oder post-akute Folgen einer SARS-CoV-2-Infektion (PASC) bei etwa 30 % aller Infizierten. Hier stellen wir einen Fall von PASC bei einem Patienten mit rheumatoider Arthritis vor, der durch eine virale Persistenz im Nasopharynx für 6 Monate nach der akuten Infektion gekennzeichnet ist. Wir zeigen ein vorübergehendes Verschwinden der Antigenpersistenz und eine verminderte antivirale und autoimmune T-Zell-Antwort nach einer Behandlung mit Nirmatrelvir/Ritonavir und Tocilizumab.

Fazit
Diese Daten deuten darauf hin, dass Nirmatrelvir/Ritonavir für die Behandlung von PASC bei Patienten mit SARS-CoV-2-Antigenpersistenz in Betracht gezogen werden sollte, wobei allerdings darauf zu achten ist, dass die Patienten auf ein Wiederauftreten der Symptome oder eine virale Reaktivierung überwacht werden. Darüber hinaus kann der IL-6-Hemmer Tocilizumab die PASC-Symptome bei Patienten mit anhaltenden Kopfschmerzen, Müdigkeit und Hirnnebel lindern.

Lavanya Visvabharathy, Zachary S. Orban, Igor J. Koralnik et al. Treatment of Long COVID with nirmatrelvir/ritonavir and tocilizumab in a patient with rheumatoid arthritis and SARS-CoV-2 antigen persistence: a case report, 22 July 2022, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1879380/v1]

Eine prospektive Proof-of-Concept-Untersuchung von KPAX002 bei chronischem Müdigkeitssyndrom

2015

Zusammenfassung
Stimulierende Medikamente und verschiedene Mikronährstoff-Interventionen wurden bereits bei chronischem Müdigkeitssyndrom (CFS) untersucht, jedoch noch nie in Kombination. Diese Proof-of-Concept-Untersuchung zielt darauf ab, die klinischen Auswirkungen und das Sicherheitsprofil von KPAX002 (einer Kombination aus Methylphenidat-Hydrochlorid und Nährstoffen zur Unterstützung der Mitochondrien) bei Patienten mit CFS zu untersuchen. Fünfzehn Patienten, bei denen CFS nach den Fukuda-Kriterien von 1994 diagnostiziert wurde, wurden rekrutiert und mit KPAX002 behandelt, um eine mögliche synergistische Wirkung dieser Kombination zu untersuchen. Die Symptome von Müdigkeit und Konzentrationsstörungen wurden zu Beginn der Studie, nach 4 Wochen und nach 12 Wochen mit zwei klinisch validierten Instrumenten gemessen: Checkliste Individuelle Stärke (CIS) und Visuelle Analogskala (VAS). Das primäre Ziel war ein Rückgang des CIS-Gesamtwertes um ≥25 % bei mindestens 50 % der Probanden. Der mittlere CIS-Gesamtwert verringerte sich nach 12 Wochen um 36,4 Punkte (34 %) (P<0,0001), was einem Rückgang von ≥25 % bei 87 % der Teilnehmer entspricht. Die Behandlung mit KPAX002 wurde gut vertragen und verbesserte signifikant die Symptome von Müdigkeit und Konzentrationsstörungen bei mehr als 50% der Patienten mit CFS. Diese Ergebnisse waren statistisch signifikant. Diese Kombinationstherapie ist es wert, weiter untersucht zu werden.

Fazit
In dieser prospektiven, offenen Proof-of-Concept-Studie konnte die Behandlung von CFS-Patienten mit niedrig dosiertem Methylphenidat in Kombination mit einer Nährstoffformel zur Unterstützung der Mitochondrien bei der Mehrheit der CFS-Patienten sowohl die Gesamtsymptome des CFS als auch die Konzentrationsstörungen deutlich verringern. Obwohl die Linderung dieser beiden Symptome bei Patienten mit CFS ein wichtiger erster Schritt ist, wurde in dieser Untersuchung die Wirkung der Behandlung auf den Funktionsstatus der Probanden nicht formell gemessen. Die Behandlung wurde von allen Teilnehmern gut vertragen. Derzeit wird eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie durchgeführt, um das langfristige Potenzial dieser Intervention weiter zu untersuchen.

Kaiser JD. A prospective, proof-of-concept investigation of KPAX002 in chronic fatigue syndrome. Int J Clin Exp Med. 2015 Jul 15;8(7):11064-74.

Rasche Besserung einer schweren Long COVID nach perispinalem Etanercept

2022

Zusammenfassung
Ziel dieser Studie war es, die neurologischen Verbesserungen bei einem Patienten mit schwerer langer COVID-Hirnfunktionsstörung nach perispinaler Etanercept-Verabreichung zu beschreiben. Die perispinale Verabreichung von Etanercept, eine neuartige Methode zur Verbesserung der Verabreichung im Gehirn über das zerebrospinale Venensystem, hat bereits gezeigt, dass chronische neurologische Funktionsstörungen nach einem Schlaganfall reduziert werden können. Etanercept ist ein rekombinantes biologisches Präparat, das in der Lage ist, zwei Komponenten der Neuroinflammation zu verbessern: die Aktivierung der Mikroglia und die übermäßige Bioaktivität des Tumornekrosefaktors (TNF), eines proinflammatorischen Zytokins, das ein wichtiger Neuromodulator im Gehirn ist. Für eine optimale Funktion von Synapsen und Gehirnnetzwerken sind physiologische TNF-Werte erforderlich. Neuroinflammation, einschließlich der Aktivierung der Mikroglia im Gehirn und eines Überschusses an zentralem TNF, kann die Folge eines Schlaganfalls oder einer peripheren Infektion sein, einschließlich einer Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), dem Virus, das COVID-19 verursacht.

Fazit
Perispinales Etanercept ist eine vielversprechende Behandlung für die chronischen neurologischen Funktionsstörungen, die nach Abklingen der akuten COVID-19 fortbestehen können, einschließlich chronischer kognitiver Funktionsstörungen, Müdigkeit und Depression. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine lang anhaltende COVID-Gehirnentzündung eine potenziell reversible Pathologie und ein praktikables Behandlungsziel darstellt. In Anbetracht des zunehmenden ungedeckten medizinischen Bedarfs sind klinische Studien mit perispinalem Etanercept für lange COVID dringend erforderlich. Die soliden Ergebnisse des vorliegenden Falles deuten darauf hin, dass klinische Studien mit perispinalem Etanercept bei Patienten mit langer COVID, die unter schwerer Müdigkeit, Depressionen und kognitiven Funktionsstörungen leiden, möglicherweise besser in der Lage sind, einen Behandlungseffekt zu erkennen. Positronen-Emissions-Tomographie-Methoden, die die Mikroglia-Aktivierung im Gehirn abbilden, und Messungen der proinflammatorischen Zytokine im Liquor können für die Patientenauswahl und die Korrelation mit den Behandlungseffekten nützlich sein und Einblicke in die zugrunde liegende Pathophysiologie geben.

Edward Tobinick, Robert N. Spengler, Tracey A. Ignatowski, Manar Wassel & Samantha Laborde (2022) Rapid improvement in severe long COVID following perispinal etanercept, Current Medical Research and Opinion,DOI: 10.1080/03007995.2022.2096351

Randomisierte klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Valganciclovir bei einer Untergruppe von Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom

2013/2015

Zusammenfassung
Es gibt keine bekannte Behandlung für das chronische Müdigkeitssyndrom (CFS). Über seine Pathogenese ist wenig bekannt. Das humane Herpesvirus 6 (HHV-6) und das Epstein-Barr-Virus (EBV) wurden als infektiöse Auslöser vorgeschlagen. Dreißig CFS-Patienten mit erhöhten IgG-Antikörpertitern gegen HHV-6 und EBV wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie sechs Monate lang Valganciclovir (VGCV) oder Placebo. Zu den klinischen Endpunkten, mit denen die körperliche und geistige Müdigkeit gemessen werden sollte, gehörten die Ergebnisse des Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20) und der Fatigue Severity Scale (FSS), die selbst eingeschätzte kognitive Funktion und der vom Arzt ermittelte Responderstatus. Zu den biologischen Endpunkten gehörten die Anzahl der Monozyten und Neutrophilen sowie die Zytokinwerte. VGCV-Patienten verzeichneten nach 9 Monaten eine größere Verbesserung des MFI-20 im Vergleich zu Placebo-Patienten, aber dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen wurden jedoch beim MFI-20-Subscore für mentale Müdigkeit (P = 0,039), beim FSS-Score (P = 0,006) und bei den kognitiven Funktionen (P = 0,025) festgestellt. Die VGCV-Patienten erlebten diese Verbesserungen innerhalb der ersten 3 Monate und behielten diesen Nutzen über die verbleibenden 9 Monate bei. Patienten im VGCV-Arm wurden mit 7,4-mal höherer Wahrscheinlichkeit als Responder eingestuft (P = 0,029). In der VGCV-Gruppe sank die Zahl der Monozyten (P < 0,001), die Zahl der Neutrophilen stieg (P = 0,037) und die Zytokine entwickelten sich eher in Richtung eines Th1-Profils (P < 0,001). Die viralen IgG-Antikörpertiter unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen. VGCV könnte bei einer Untergruppe von CFS-Patienten unabhängig vom Placebo-Effekt einen klinischen Nutzen haben, der möglicherweise durch eine Immunmodulation und/oder antivirale Wirkung vermittelt wird. Weitere Untersuchungen mit längerer Behandlungsdauer und größerem Stichprobenumfang sind gerechtfertigt.

Jose G. Montoya, Andreas M. Kogelnik, Munveer Bhangoo, Mitchell R. Lunn, Louis Flamand, Lindsey E. Merrihew, Tessa Watt, Jessica T. Kubo, Jane Paik, Manisha Desai

Acetylcholinesterase-Hemmung verbessert Tachykardie bei posturalem Tachykardiesyndrom

2005

Zusammenfassung
Das posturale Tachykardiesyndrom (POTS) verursacht eine behindernde chronische orthostatische Intoleranz, die sich durch einen übermäßigen Anstieg der Herzfrequenz beim Stehen bemerkbar macht. Viele der derzeitigen therapeutischen Strategien konzentrieren sich auf die Sympathikolyse, aber die alternative Strategie der Erhöhung des kardiovagalen Tonus ist nicht untersucht worden. Ziel dieser Studie war es, die Hypothese zu testen, dass Acetylcholinesterase-Hemmer die Tachykardie abschwächen und die Symptombelastung bei Patienten mit POTS verbessern.

Fazit
Die akute Acetylcholinesterase-Hemmung führte zu einer signifikanten Abschwächung der Tachykardie bei POTS. Diese vielversprechende Therapie führte auch zu einer Verbesserung der Symptombelastung.

Satish R. Raj, Bonnie K. Black, Italo Biaggioni, Paul A. Harris and David Robertson
Originally published 23 May 2005, Circulation, 2005; 111: 2734–2740, https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.104.497594

Wirksamkeit von Midodrin gegenüber Placebo bei neurogener orthostatischer Hypotension
Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie

1997

Zusammenfassung
Es sollte die Wirksamkeit einer 10-mg-Dosis Midodrin dreimal täglich zur Verbesserung des Blutdrucks und zur Linderung der Symptome der orthostatischen Hypotonie bei Patienten mit neurogener orthostatischer Hypotonie untersucht werden. Midodrinhydrochlorid, ein α=Agonist, könnte den orthostatischen Blutdruck durch Erhöhung des vasomotorischen und venomotorischen Tonus verbessern.

Fazit
Midodrin ist wirksam und sicher bei der Behandlung der neurogenen Orthostase.

Low PA, Gilden JL, Freeman R, Sheng K, McElligott MA. Efficacy of Midodrine vs Placebo in Neurogenic Orthostatic Hypotension: A Randomized, Double-blind Multicenter Study. JAMA. 1997;277(13):1046–1051. doi:10.1001/jama.1997.03540370036033

Degradierende Wirkung von Nattokinase auf das Spike-Protein von SARS-CoV-2

2022

Zusammenfassung
Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), die durch das Coronavirus 2 des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV-2) verursacht wird, hat sich zu einer Pandemie entwickelt und der Bevölkerung und Wirtschaft vieler Länder weltweit enormen Schaden zugefügt. Allerdings sind die therapeutischen Wirkstoffe gegen SARS-CoV-2 nach wie vor unklar. SARS-CoV-2 besitzt ein Spike-Protein (S-Protein), und die Spaltung des S-Proteins ist für den Eintritt des Virus unerlässlich. Nattokinase wird von Bacillus subtilis var. natto produziert und ist für die menschliche Gesundheit von Vorteil. In dieser Studie untersuchten wir die Wirkung von Nattokinase auf das S-Protein von SARS-CoV-2. Wenn Zelllysate, die mit dem S-Protein transfiziert wurden, mit Nattokinase inkubiert wurden, wurde das S-Protein dosis- und zeitabhängig abgebaut. Die Immunfluoreszenzanalyse zeigte, dass das S-Protein auf der Zelloberfläche abgebaut wurde, wenn Nattokinase dem Kulturmedium zugesetzt wurde. Unsere Ergebnisse deuten also darauf hin, dass Nattokinase das Potenzial hat, die SARS-CoV-2-Infektion über den Abbau des S-Proteins zu hemmen.

Fazit
In dieser Studie haben wir gezeigt, dass Nattokinase, eine Serinprotease, das S-Protein von SARS-CoV-2 abbaut. Um zu untersuchen, ob die im Natto-Extrakt enthaltene Nattokinase die SARS-CoV-2-Infektion hemmen kann, analysierten wir den S-Protein-Abbau, indem wir das S-Protein-Expressions-Zelllysat und die Nattokinase in einer dosis- und zeitabhängigen Weise mischten. Die RBD des S-Proteins bindet an den membranständigen Teil des ACE2-Proteins. Es wurde berichtet, dass Natto-Extrakt die SARS-CoV-2-Infektion in Vero E6-Zellen durch den Abbau von RBD hemmt [16]. Wir konnten zeigen, dass der Abbau des S-Proteins durch Nattokinase durch Hitze- oder Protein-Inhibitor-Behandlungen blockiert wurde. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Proteaseaktivität von Nattokinase eine entscheidende Rolle beim S-Protein-Abbau spielt. Zusammengenommen unterstützen diese Ergebnisse die Annahme, dass die Hemmung der SARS-CoV-2-Infektion durch Natto-Extrakt auf den S-Protein-Abbau durch Nattokinase zurückzuführen ist. Unsere Daten deuten also darauf hin, dass Nattokinase und Natto-Extrakte potenzielle Auswirkungen auf die Hemmung des Eindringens von SARS-CoV-2 in die Wirtszelle über den S-Protein-Abbau haben.

Tanikawa, T.; Kiba, Y.; Yu, J.; Hsu, K.; Chen, S.; Ishii, A.; Yokogawa, T.; Suzuki, R.; Inoue, Y.; Kitamura, M. Degradative Effect of Nattokinase on Spike Protein of SARS-CoV-2. Molecules 2022, 27, 5405. 

Die Verwendung von niedrig dosiertem Naltrexon (LDN) als neuartige entzündungshemmende Behandlung für chronische Schmerzen